炎症级联反应导致食管黏膜损伤
基于大鼠反流模型,美国西南医学中心研究组认为是炎症级联反应,而不是酸直接化学腐蚀导致gerd患者发生食管黏膜损伤
发病机制
大鼠反流模型显示,在手术造成反流后几周才会出现糜烂性食管炎:首先为从黏膜下层至黏膜层的淋巴细胞浸润,然后是中性粒细胞的浸润基底层细胞的乳头状增生也明显出现在黏膜糜烂之前据此推测,反流或首先引起食管鳞状上皮释放细胞因子,后者可导致黏膜下层炎性细胞浸润并向表层浸润,继之基底层细胞乳头状增生,最后发生黏膜糜烂
:中山大学附属第一彭穗陈旻湖
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研究进一步证实,在gerd患者的食管鳞状上皮中,酸和胆汁可促进活性氧分子(ros)产生,显著持续上调转录因子hif-2表达和barrett食管严重活性,进而上调hif调控的下游促炎因子rna水平可能的机制为反流上调hif-2水平,促进食管黏膜分泌促炎因子,导致黏膜损伤并形成糜烂性食管炎
食管腺癌发生机制的传统观点
熊去氧胆酸
缺氧诱导因子 (hif)是细胞在缺氧环境下表达的转录因子动物试验证实,hif-2可调节促炎因子的产生并加重黏膜炎症
已有研究证实,熊去氧胆酸(udca)可降低溃疡性结肠炎患者的结肠癌发病率
udca对be患者的保护性作用
与传统观点相反的ddw新观念
糜烂性食管炎
barrett’s食管
抑酸治疗一直被认为是去除be病因的不二选择,但质子泵抑制剂的广泛应用却并未降低食管腺癌发病率美国西南医学中心的系列报告就此提出新观点,与化学损伤可迅速破坏黏膜barrett食管炎症状的传统观念相反
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传统观念认为,巴雷特食管(be)的发生机制为酸和消化酶导致食管腔表面的化学损伤,破坏细胞间紧密连接,引发反流性食管炎当反流持续时,食管腔表皮细胞死亡导致基底层细胞乳头状增生,以修复受损上皮受损食管鳞状上皮通过be化生来修复,后者则更容易发展为肿瘤
美国西南医学中心对be患者在其口服udca 8周前后,给予胃镜下食管远端滴注dca 5分钟,并在滴注前后行活检,评估组织标本中p-h2ax(双链dnabarrett食管能治好损伤的重要标志性蛋白)的变化结果发现,在udca治疗前的dca滴注可显著增加be上皮中p-h2ax的表达;但在口服udca 8周后,dca滴注却不再引起上述变化,提示udca对be患者具有化学保护作用上述结果有望促进研究者发现be形成和转化过程中的基因事件,并为be治疗新靶点的选择提供科学依据
关键词:
抑酸治疗
反流性胆酸中的脱氧胆酸(dca)通过激活氧化应激反应、增加ros的生成,从而损伤be上皮细胞dna并抑制细胞凋亡因此,dca是be柱状化生转化为腺癌的重要因素
食管鳞状上皮如何转化成化生的be柱状上皮?良性的be柱状化生上皮又是如何转化成腺癌的?其分子生物学机制仍不明确,这也是be诊疗策略有较大争议原barrett食管炎症状因所在
质子泵抑制剂
慢性炎症可使细胞长期暴露于ros,对dna造成氧化破坏此外,致癌基因活化及抑癌基因受抑制,可导致细胞活性改变甚至恶变若能有效抑制炎症和氧化应激反应,则可防止be及be相关腺癌的发生
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