KEYNOTE-是刚刚结束的ESMO大会发布的可彻底改变局部晚期或转移性食管癌一线治疗临床实践的一个全球多中心、随机双盲对照的一个III期临床研究。KEYNOTE-评估了PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）联合顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU），对比顺铂和5FU一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效和安全性；随访10.8个月的中期分析结果在ESMO大会正式发布。
KEYNOTE-共入组了例未曾接受药物治疗的不可切除局部晚期或转移性食管癌患者，包括食管腺癌、鳞状细胞癌（ESCC），或胃食管连接部SiewertI型腺癌。这些患者按照1:1的比例随机接受帕博利珠单抗单药治疗（mgQ3W）联合顺铂和5-FU或安慰剂联合顺铂和5-FU。该研究根据病理类型（腺癌或食管鳞癌人群）、地域（亚洲或非亚洲人群）和ECOG评分做随机分层。
KEYNOTE-研究设计
研究主要终点为食管鳞状细胞癌（ESCC)、PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的ESCC和ITT及ITT群体的总生存期（OS）,以及食管鳞状细胞癌（ESCC)、PD-L1CPS≥10的ITT，以及ITT群体的无疾病进展生存（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR），持续缓解时间(DOR），以及安全性和耐受性等。
结果显示，无论是在ITT人群，还是ESCC，或PD-L1CPS≥10的ITT和ESCC人群中，K药联合化疗一线治疗在OS,PFS,ORR和DOR数据上显示了相比单纯化疗一线治疗显著的优越性，安全性数据则与标准化疗相当。继在恶性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发或转移性头颈部鳞癌之后，K药联合化疗将再次改变临床实践。
KEYNOTE-：PD-L1CPS≥10的ESCC，和
ESCC人群的OS
KEYNOTE-：PD-L1CPS≥10，和
整体人群的OS
KEYNOTE-:整体人群的ORR和DOR
KEYNOTE-:整体人群的ORR和DOR不良反应
KEYNOTE-是全球第一个免疫一线治疗局部晚期或转移性食管癌宣布结果的III期临床研究，也是在仅仅三个月前（6月17日），K药基于KEYNOTE-研究结果在国内获批用于二线治疗PD-L1表达阳性（CPS≥10）的局部晚期或转移性食管癌之后的首个发布结果的免疫一线治疗食管癌的III期临床研究。
●免疫治疗在消化道治疗领域的突然“发力”是否也会让我国食管癌治疗彻底“变天”？
●KEYNOTE-研究结果为我国未来的食管癌治疗的临床实践带来了哪些指导意义？
●KEYNOTE-研究结果为未来的食管癌免疫治疗临床研究带来了哪些启发？
在KEYNOTE-研究结果发布之后，本平台第一时间采医院副院长、消化内科主任，北京癌症防治学会食管癌专业委员会主任委员沈琳教授。节选以下采访内容，以飨读者。
KEYNOTE-研究结果有何亮点？
沈琳教授：KEYNOTE-的临床研究的设计我觉得还是非常的精巧和精细的，因为它考虑到了食管癌在人种上的差异，所以根据病理类型（腺癌或食管鳞癌人群）、地域（亚洲或非亚洲人群）做了分层分析；同时，它还根据PD-L1表达情况对人群做了分层分析，而且它还结合病理类型和PD-L1表达情况增加了一组PD-L1CPS≥10的食管鳞癌人群的分析。
在四个亚组分析中，K药联合化疗跟单纯化疗对比，全面提升近期和远期疗效，OS,PFS，ORR都有显著的提高。
KEYNOTE-研究结果指导未来治疗食管癌临床实践的最大的意义在哪里？
沈琳教授：KEYNOTE-这样的一个"一棒全垒打”的结果出来以后告诉我们医生，当前已经不需要更多的研究结果来进一步确认PD-1单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性食管癌这批患者是否可带来优于单纯化疗的疗效。
在未来的临床实践当中，K药联合5FU和顺铂一定会成为新的一线标准治疗方案；无论这批患者的病理类型还是PD-L1表达情况，都可以接受K药联合这类化疗的治疗，并从中得到生存获益。所以，KEYNOTE-将改变我们的临床实践，毫无疑问！
在KEYNOTE-研究中，K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（CPS≥10）的局部晚期或转移性食管鳞癌患者带来的OS获益更显著，而在KEYNOTE-研究中，K药联合化疗一线治疗整体人群，无论PD-L1表达情况，可以带来显著的OS改善。在一线治疗中，PD-L1检测是否还有意义？在食管癌的免疫一线治疗中，精准免疫占据什么地位？
沈琳教授：在KEYNOTE-研究结果显示，K药二线治疗带来的OS获益是和PD-L1表达（CPS评分）有关系，因此需要在伴随诊断的指导下实施精准的免疫治疗。
从目前的KEYNOTE-所呈现的整体人群数据分析来看，K药联合化疗一线可以为整体人群，也就是无论PD-L1表达是阳性还是阴性，带来OS获益的。
但是无论是在食管鳞癌还是整体人群中，PD-L1CPS≥10的人群的死亡风险降低幅度更大(ESCC和整体人群分别为43%和38%），OS获益也更显著，两年的OS率相比化疗对照组都翻了一倍。
但是这里面因为小于10里面，它也包括了小于1或者是小于5，这个亚群里面它到底是什么样子的，我现在没有数据，我没有办法去说，但是食管癌总的来讲，它对于免疫治疗的敏感性跟我们消化道肿瘤的其他瘤种来比，都还是获益是更明显的。
但是，虽然PD-L1表达与否会带来OS差异，但是特异性还没有达到可以把PD-L1CPS10的人群全摒弃掉。所以，从目前KEYNOTE-研究的结果来看，应该是所有的这部分食管癌病人可以接受K药联合化疗一线治疗。
但是，未来我们需要探索、发现更精准的生物标志物来指导PD-1单抗的临床实践。PD-L1是目前循证医学证据最充分，也是最可靠的一个生物标志物用于指导K药的临床治疗，但还不完美。未来，我们要探索、发现更多、更好的生物标志物来指导免疫治疗，从而帮助医生找到那些能从免疫治疗中获益最大的人群，排除不获益的人群，让病人能够只要治疗就能获益。这是医生、病人和国家都最期盼的。
KEYNOTE-和KEYNOTE-这两个研究都是首个分别在一线和二线治疗不可切除局部晚期或转移食管癌得出阳性结果的III期临床研究，“首个”意味着什么？
沈琳教授：这两个研究在全球范围内起到了引领食管癌免疫治疗的作用，也在全球范围内把K药推到了食管癌免疫治疗领导者的位置。引领一个治疗领域其实是需要魄力，自信，但我觉得除此之外，还展现了默沙东公司的勇气和担当，因为引领是需要敢于承担失败风险的。
第一个去开拓、探索，“去吃‘螃蟹’的人"总是比跟随者要难的多得多，需要精细设计和考虑的方方面面问题也要多得多，所以这里面承受的这种风险也是要大得多。
未来，我们希望会有越来越多创新性的临床研究，但是，更需要像KEYNOTE-和KEYNOTE-这两个具有开创性的研究。这两个研究能够呈现这样激动人心的结果，我觉得还是挺为"他俩“高兴的。因为这是对于支撑这两个研究背后勇于担当精神的回报和感谢。希望未来会看到更多具有这种不怕失败、勇于担当的免疫治疗药物的研究。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇