作者及其单位：黄勤（南京大医院病理科；ＶｅｔｅｒａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ；ＨａｒｖａｒｄＭｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ０２１１５，ＵＳＡ）
自从英国胸外科医师ＮｏｒｍａｎＢａｒｒｅｔｔ首先描述了食管下端柱状上皮化生以来，这一以他的名字命名的疾病越来越受到重视。这是因为在西方国家中目前食管下段腺癌的发病率已超过恶性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌，成为上升率最高的恶性肿瘤。虽其原因尚不明确，但Ｂａｒｒｅｔｔ食管是食管下段腺癌唯一明确的癌前病变。因此，准确诊断和及时治疗Ｂａｒｒｅｔｔ食管对于及时预防、早期治疗食管下段腺癌极其重要。在中国，中华医学会消化病学分会于２００５年举办了全国Ｂａｒｒｅｔｔ食管学术会议。此后，对于Ｂａｒｒｅｔｔ食管的临床和基础研究飞速发展，同时也给病理医师带来了新的机遇和挑战。现在此对该病的临床相关问题做一简要评述。
一、定义和现状
按病理学定义，Ｂａｒｒｅｔｔ食管是正常食管鳞状上皮被柱状上皮所取代的获得性病变，其柱状上皮可含有３种成分：黏液性上皮、泌酸腺上皮和含有杯状细胞的特异性肠上皮。西方国家的流行病学研究显示，含有杯状细胞的特异性肠上皮化生病变的致癌潜能最大。因此世界上除英国和日本以外，大多数国家消化病专科医师对Ｂａｒｒｅｔｔ食管的定义为：内镜检查发现正常灰白色食管黏膜上皮被粉红色柱状上皮所取代、化生柱状上皮活检发现其内含有杯状细胞。Ｂａｒｒｅｔｔ食管患者多伴有严重胃食管反流病，因此，一旦确诊，患者要长期服用质子泵抑制剂，严重患者可行病变黏膜切除，以防癌变发生。在内镜下，Ｂａｒｒｅｔｔ食管按病变长度分为长段（＞３ｃｍ）、短段（１～３ｃｍ）和超短段（＜１ｃｍ）；按病变黏膜形态可分为舌型、岛型和环周型。其中，环周型和长段病变最为严重。
近年研究显示，Ｂａｒｒｅｔｔ食管在中国的发病率仍然很低，且主要为舌型、岛型、短段和超短段，主要发生在中老年男性。目前还未检索到有女性发生长段病变的报道。随着生活水平的提高，肥胖患者发病率大幅上升，新近的研究显示，中国人食管下段柱状上皮化生的发病率明显高于以往。
为在病理学层面弄清中国人食管下段腺癌和柱状上皮化生状况，我们系统研究了２０４例于２００４年到２０１０医院行食管下段癌切除术的标本。按ＷＨＯ消化系统肿瘤分类诊断标准，食管腺癌的发生率仅占１％。这一结果与来自我国台湾的研究结果一致。在我国香港，食管腺癌的发病率不仅很低、未见上升，反而呈下降趋势。因此，食管腺癌在中国人仍然罕见。关于食管下端柱状上皮病变的变化，我们对含有食管下段的胃食管癌根治标本做了详细研究。结果显示，虽然高达２９％的患者发生食管柱状上皮化生，但含有杯状细胞的肠上皮化生仍罕见。更重要的是，９７％的食管柱状上皮化生病变长度都在１ｃｍ以内，伴中重度慢性炎性改变，４２％伴有胃幽门螺杆菌感染。这些特点均与发生在西方国家中老年男性患者的Ｂａｒｒｅｔｔ食管病变不同。这些初步研究结果仍需研究验证。
二、争议的焦点是杯状细胞是否为诊断Ｂａｒｒｅｔｔ食管的必要条件
英国和日本的消化病学家认为只要食管黏膜发生柱状上皮化生改变，Ｂａｒｒｅｔｔ食管的诊断即可成立，患者需服用质子泵抑制剂进行治疗。对于长段病变，患者可在内镜下做大黏膜射频治疗。Ｔａｋｕｂｏ等于２００９年发表了对１４６例德国患者食管下段小腺癌（＜２ｃｍ）大黏膜切除标本的病理学研究。他们发现，７０％的肿瘤癌旁黏膜为贲门黏液性或泌酸腺，而肠上皮化生仅占２１％。因此，他们质疑含有杯状细胞的肠上皮在食管腺癌癌前病变中的重要性，认为杯状细胞不能作为诊断Ｂａｒｒｅｔｔ食管的必要条件。这一观点一经发表，就受到质疑。
在分子病理学层面，Ｈａｈｎ等于２００９年用免疫组织化学方法研究了肠上皮分子标志物在不含有杯状细胞的化生性柱状上皮中的表达。他们发现，虽然ＭＵＣ２表达为０，但是ＤＡＳ１（３０％）、Ｖｉｌｌｉｎ（１７％）和ＣＤＸ２（４３％）均呈不同程度的表达。因此，他们认为，虽然在组织化学层面未见杯状细胞，但在基因水平，化生柱状上皮细胞已经向肠上皮细胞方向分化，表达其基因。因此，杯状细胞不应作为Ｂａｒｒｅｔｔ食管诊断的必要条件。
这些结果和流行病学研究结果相悖。Ｙｏｕｎｅｓ等在２００７年就报道了对７８例内镜随访患者（平均随访７８个月）的研究结果，他们在随访中发现，化生的柱状上皮发生异型增生和癌变只发生在伴有杯状细胞的特异性肠上皮中。换句话说，无杯状细胞，无异型增生。新近，芝加哥大学研究小组系统研究了７０８例食管下段柱状上皮化生病例。他们将其分为杯状细胞（３９％）和无杯状细胞（５３％）两组。化生柱状上皮病变食管的平均长度在杯状细胞组为４.６ｃｍ，显著长于无杯状细胞组（１.６ｃｍ）。在平均随访的５.４年中，化生柱状上皮发生异型增生和癌变的病变都在杯状细胞组，与Ｙｏｕｎｅｓ等的发现一致。因此，他们支持把杯状细胞作为Ｂａｒｒｅｔｔ食管诊断的必要条件。如果把不含有杯状细胞的化生柱状上皮病例都诊断为Ｂａｒｒｅｔｔ食管，按照美国诊断标准患者数量就会增加５３％，按英国诊断标准则会增加１４７％。
在临床病理学上，从食管下段发生柱状上皮化生，到肠化、异型增生，最终发展为浸润性癌，是一个漫长的过程，且受很多因素的制约。在北美，所有确诊Ｂａｒｒｅｔｔ食管的患者都接受严格的内镜随访，但绝大多数患者病情稳定，不会发展到癌变。相比之下，大多数食管下段腺癌病例出现在不受内镜监控的人群，多是第一次内镜活检就发现癌变。因此，高昂的内镜活检监控是否合理，最近受到严重质疑。显然，对仅仅发生柱状上皮化生、无杯状细胞的肠上皮化生的超短段病例进行年度内镜活检或内镜手术是不适当的。
三、Ｂａｒｒｅｔｔ食管的诊断陷阱
如前所述，绝大多数中国人的食管下段柱状上皮化生发生在距离胃食管交界线上１ｃｍ之内。在临床实践中最常见的内镜活检标本来自“不规则的齿状线”。因此，病理医师所面临的最常见的问题是界定胃食管交界线及杯状细胞，这也是正确诊断Ｂａｒｒｅｔｔ食管的先决条件。
１．胃食管交界线：在大体标本，胃食管交界线位于管状食管和囊状胃交界之处。但在内镜下，就很难界定。日本学者采用食管下段纵行血管远端为交界线。但此线位于近端胃内大约０.５ｃｍ，因此会过度诊断食管下段柱状上皮化生。目前世界上绝大多数消化病专家采用胃纵行黏膜近端为交界线，因为具有较好的重复性和可操作性。在组织学上，这一交界线的标志性特点直到２００７年才得到确定，主要有３个特点：（１）鳞状上皮的远端。这一特性在具有严重食管裂孔疝患者及长段柱状上皮化生情况下常常不可靠；（２）食管固有腺和其导管的远端。只要发现这些结构，就能确定活检部位在食管，因为这是食管特有结构；（３）食管下端多层上皮的远端。应当指出的是，不少中老年人常发生食管裂孔疝，而致食管下段呈囊样扩张。因此，要在内镜下准确界定胃食管交界线就变得十分困难。病理医师的责任是利用组织学证据确定活检组织来源。在中国人中，长段、环周型食管下段柱状上皮化生及食管裂孔疝的发生率很低，９０％以上健康成人的鳞-柱状上皮交界线与胃食管交界线在同一水平，可作为内镜和组织学的胃食管交界线的证据。如果无法确定内镜活检部位，而组织学上亦找不到上述３种食管组织学的特征，病理医师就只能对活检组织做一描述，并建议内镜医师密切随访活检。
２.真假杯状细胞：在临床实践中常很难区分这两种细胞，尤其在伴有黏膜炎性改变、增生时，黏液细胞分泌旺盛，此时黏液小泡挤满胞质，把胞核挤到底部，形成“杯”状假象。诊断要点是在标准ＨＥ染色切片上，这种假杯状细胞胞质内的黏液小泡大小均一，呈均匀粉红色，且对肠上皮标志物，如ＭＵＣ２、Ｖｉｌｌｉｎ、ＣＤＸ２等呈阴性免疫组织化学反应。相比之下，真杯状细胞内的黏液小泡大小不一，呈淡蓝色，对上述标志物呈阳性反应。在绝大多数情况下，不需要用免疫组织化学法来区分真假杯状细胞。以往报道Ｂａｒｒｅｔｔ食管上皮具有特征性的ＣＫ７／ＣＫ２０免疫组织化学特点，但未被同行证实和认可，这是因为免疫组织化学反应的结果会因实验室而异，因而不能作为病理诊断Ｂａｒｒｅｔｔ食管的金标准。此外，有人认为阿辛蓝（ＡＢ）组织化学染色可用于诊断Ｂａｒｒｅｔｔ食管上皮中的杯状细胞，这也是一个误区。因为不少ＡＢ（ｐＨ２.５）染色阳性细胞并非真的杯状细胞，比如食管固有腺上皮细胞对此呈阳性反应。因此，ＡＢ（ｐＨ２.５）染色不能常规用于诊断Ｂａｒｒｅｔｔ食管。
由此可见，诊断Ｂａｒｒｅｔｔ食管只有在证实内镜下发现食管上皮黏膜发生柱状上皮化生改变，由此活检组织中见到含有真杯状细胞的化生柱状上皮，乃为诊断金标准。
准确诊断和正确认识Ｂａｒｒｅｔｔ食管，以指导临床适当处理患者，是病理医师的责任。为防止过度诊断和过度治疗，作者建议坚持两个最常用、被认可的标准：（１）发生在食管黏膜中的柱状上皮化生；（２）此化生柱状上皮中含有真杯状细胞，即所谓特异性肠化生上皮。这一定义虽然简明，但在实际操作中常常不尽如人意。此时最好的解决问题办法就是复习患者病史，研究其内镜报告和照片，甚至和内镜医师沟通，以求一个满意的解决方案。
本文转自《中华病理学杂志》ChineseJournalofPathology--年，第43卷(第9期)
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