重疾年轻化,提前预防很重要

重疾年轻化提前预防很重要

随着环境污染、食品安全问题的日益严重,重大疾病年轻化,尤其是癌症低龄化都让白领们意思到健康问题的重要性。

那么

该怎么预防重疾

年轻化呢

随着肿瘤基因组测序的进展,我们越来愈多的发现肿瘤基因的异质性,这种异质性存在于单个肿瘤的不同组分中、也存在与同一瘤种的不同患者之间、甚至存在于同一患者的原发灶和转移灶之间。迄今发现能够明确造成肿瘤的基因有逾个,并且还会有越来越多的肿瘤基因被发现。大部分晚期的肿瘤在治疗过程中都不可避免的会产生耐药性,疗效不佳。那么,很容易我们就会想到:既然我们已知一些基因与肿瘤有明确的关系,为何我们不能用药物针对这些基因进行药物分子预防呢?

肿瘤预防的概念

肿瘤分子预防(MolecularPreventionofCancer),是指在肿瘤细胞尚未突破基底膜产生浸润性之前,使用天然或者人工合成的制剂扰乱肿瘤产生的驱动基因、关键节点及与其相关的作用机制。这其中,化学预防(Chemoprevention)是肿瘤分子预防的一种,使用的是能够阻止DNA破坏的传统药物;而肿瘤分子预防,则除了包括化学预防以外,还包括更广泛的药物,比如疫苗、治疗性干预以防癌症产生(如治疗丙肝)等。目前,FDA批准的能够成功用于治疗癌前病变、降低癌症风险的药物,已经有十余种;除了这些药物,也还有其他治疗病毒、细菌等与癌症发生相关的微生物的药物制剂。

我将介绍几种非常常见的肿瘤的药物预防。

乳腺癌

乳癌从病理及分子生物学分类上包括激素受体阳性(ER+)、HER2+型及三阴型乳癌(TNBC)。选择性ER调节剂(SelectiveERmodulators,SERMs),最著名的是他莫昔芬和雷洛昔芬,是第一批成功用于乳癌预防的药物,顾名思义,SERMs是最主要对于ER+乳癌预防效果明确。在患乳腺癌高危人群中,3期临床随机对照实验(RCT)证明,他莫昔芬能够降低高危女性30%-60%罹患浸润性乳癌的概率。但是仍然有很多女性因为顾忌副作用(如潮热、白内障概率增加、以及少见的深静脉血栓肺栓塞、子宫内膜癌概率增加);另外一个SERMs类第二代的药物——雷洛昔芬静脉血栓肺栓塞、子宫内膜癌概率增加);(Raloxifene)和他莫昔芬有着类似的效果,即降低45%-90%的减低罹患ER+乳癌的概率,副作用更少(但是仍有潮热、血管并发症),并且子宫内膜癌概率还没有增加。除了上面两个著名的药物,第三代的SERMs正在研发。一个名为PEARL的实验研究了lasofoxifene在绝经期女性中预防乳癌的效果:这个药物能够降低79%的浸润性乳癌的发生率,以及89%的ER+乳癌发生率。另外一个类似的实验针对的是Arzoxifene,能降低56%的概率。值得注意的是,这两个药物的适应症一直以来都是骨质疏松的治疗。

一提到他莫昔芬,我们就会想到另外一类药物:芳香化酶抑制剂(AIs),因为在治疗ER+乳癌中,AIs和他莫昔芬有类似的疗效,那么AIs能不能和他莫昔芬一样用于防癌呢?第一个此类研究是NCIC-MAP3研究,对比绝经后高危患乳癌女性服用依西美坦5年和对照组相比能否降低患癌概率,结果:依西美坦能够降低65%患浸润性乳癌概率以及73%患ER+乳癌概率。另一个AI药物阿那曲唑疗效略差于依西美坦。但是目前为止,没有一个AI类药物被FDA批准用于临床乳癌预防。目前正在研究AIs能否降低DCIS(导管原位癌)患者继发浸润性乳癌或DCIS的概率,详情可以追踪NSABPB-35研究及IBIS-II研究的结果。

除了ER+乳癌,另外的乳癌类型——HER2类乳癌和TNBC都进行了相关的预防研究。第一个Her2乳癌预防研究报道,Her2+导管原位癌的患者,在术前使用一次赫赛汀能否降低后续患癌风险;此外还有类似的用赫赛汀进行的预防性试验。这些研究的结果在未来几年会公布。在TNBC的预防研究还有类似的用赫赛汀进行的预防性试验。这些研究的结果在未来几年会公布。在TNBC的预防研究TNBC的作用,但是塞来昔布和类维A药物都因副反应较大未进一步研究,二甲双胍片目前正在进行3期临床研究(NCT)。但是截止目前,并没有一个有效的药物能够预防TNBC。

宫颈癌

自从宫颈膜片被用于宫颈癌的预防以来,宫颈癌的发病率、死亡率都在持续下降通道中。而宫颈癌疫苗的成功应用,则被认为是第一个能够预防肿瘤的疫苗。HPV-16/18/2是9个高危HPV亚型当中的3个,都有致癌性。在感染HPV前进行HPV疫苗输注,能够显著降低宫颈癌及宫颈癌前病变CIN、以及阴道阴唇癌。Future-II实验纳入了名16-26岁女性,研究多价HVP疫苗(HPV6/11/16/18)Gardasil(佳达修)在16-26岁女性中预防HPV16、18相关宫颈病变的作用,这个临床实验在早期就被终止了,因为疫苗在实验组中能够显著降低HPV相关的高级别CIN病变发病率;此外,如果在给疫苗前就感染了Gardasil靶向的四种病毒之一的女性,也能通过疫苗获得对其余病毒感染的免疫力。HPV疫苗的副作用包括:注射点不适、疲乏、头痛等,但没有死亡病例报道。所以FDA批准了Gardasil用于宫颈癌预防。此外,Gardasil也可以预防男性的生殖器HPV感染的癌前病变、生殖器疣等,但是,在大规模人群中应用性价比不高。在年,FDA又批准了Gardasil的升级版——HPV9价疫苗Gardasil9,在原有的4价基础上,加入了HPV31、HPV33、HPV45、HPV52及HPV58)。在纳入0个男孩和女孩的RCT研究中,Gardasil9能够预防97%的HPV感染相关疾病。

皮肤癌

皮肤鳞状细胞癌(cSCC)和基底细胞癌(BCC)

皮肤鳞癌患者占皮肤癌总数的15-20%。它的癌前病变是光化性角化(actinickeratosis,AK),AK是最普遍的一种癌前病变,美国5.5%的女性和13.9%的男性都有这个病变,大约6-7成的皮肤鳞癌是从光化性角化发展而来的,这说明我们或许可以对光化性角化进行癌前预防。除了直接切除(电切割、冷冻切除等方法),目前FDA批准的用于皮肤表面涂抹治疗AK的药物有5个:5-氟尿嘧啶乳膏(5-fluorouracilcream),双氯酚酸胶(diclofenacgel),咪喹莫特乳膏(ImiquimodCream),Ingenolmebutategel和δ-aminolevulinicacid光动力治疗,目前并没有这几种药物头对头的比较。值得注意的是,这五种药物都没有在3期大型临床RCT研究中证明其能够降低非黑色素瘤发生率作为主要终点,但是由于AK与皮肤鳞癌和基底细胞癌之间的关系比较明确,所以AK发生率的减少仍是一个可接受的试验终点。也有很多研究







































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