在病因学上，幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，Hp）感染与胃癌息息相关。为了回顾Hp在胃黏膜表面生存的能力、毒力因子在胃癌发展中的作用、Hp导致的胃黏膜炎症和基因不稳定性以及Hp相关疾病史的研究等基本问题，我们查阅了Salama[1]、Yamaoka和Graham[2]、Hanada和Graham[3]、Hardbower[4]、Graham[5]以及Shiotani[6]等的文章。根除Hp可显著降低胃癌发生率。然而如何可靠地根除Hp以及Hp是否能为某些人群带来益处均未可知。
目前存在几种关于Hp致癌途径研究的动物模型[7-9]，但如果Hp不与其他化学致癌物质合用，这些模型均不能可靠地模拟出与人类相似的癌症。更重要的是，治疗感染经常导致上述动物模型的癌变和畸变消退，这使我们不禁对癌变和畸变与人类胃腺癌发生的相关性产生质疑[9,10]。本文回顾了Hp感染的影响以及根除Hp面临的挑战和可能获益。
Hp是胃癌的首要病因与乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）、人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染类似，Hp感染是Hp相关胃癌发生发展的必要但不充分条件[11]。虽然Hp感染参与胃癌的发生发展，但单纯的Hp感染并不足以诱发胃癌，还有许多其他因素参与其中。Hp感染并不是胃癌的唯一病因，约3%~5%的胃腺癌是由其他少见病因引起的，包括EB病毒感染、宿主遗传学异常、自身免疫性胃炎以及可能与食管腺癌相关的近端癌症等。因此，即使没有Hp，胃腺癌几乎会消失，但不会完全消失。
胃癌是全球癌症死亡的主要原因。日本是一个胃癌负担极重的国家，年2月日本政府通过了一项关于胃癌预防的保险项目[12,13]，其中包括Hp的筛查和治疗（一级预防），同时也包括治疗后监测（对萎缩性胃炎患者的二级预防）。基于年12月的大会报告，年11月世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）发布了国际癌症研究机构（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）工作组题为“Hp根除治疗可作为预防胃癌的战略措施”的报告[14]。
此外，京都全球幽门螺杆菌相关性胃炎共识大会在年1月举行，该大会的共识意见在年年初出版[15]。该共识指出：“幽门螺杆菌相关性胃炎应被看成一种感染性疾病，无论患者有无症状或者是否合并并发症（如胃溃疡、胃癌等），Hp感染患者都应该接受根除治疗，除非有其他禁忌”，而且“Hp根除治疗可减少胃癌的风险，其风险降低程度与根除时是否存在萎缩性病变、萎缩严重程度以及范围相关[15]”。
总体来看，根除Hp已经成为趋势，而至于这样能否消除胃癌已经无实际意义，就像讨论根除脊髓灰质炎病毒能否根除脊髓灰质炎一样。当前的问题是如何最有效和以性价比最高的方式来根除Hp。例如，是否应对日本所有人群进行这种感染的治疗？对于美国等胃癌发病率较低地区的高危人群和高发人群是否也应治疗？日本和韩国均为胃癌的高发区，约有8千万人感染Hp，这一事实已经说明根除治疗的重要性。
虽然根除Hp在日本和韩国是可行的，但是在印度等其他感染人口较多的地方，由于费用、存在其他重要感染疾病和需要治疗的患者数量庞大等原因，根除治疗似乎并不可行。再者，像印度及其他发展中国家，因为卫生条件差和生活水平低下，根除后再感染发生的可能性极高。接种疫苗可能是一种可行的方法，但是用于预防和/或治疗的疫苗的研究进展都是令人失望的，投入疫苗研发的资金也很少[16]。21世纪，我们对Hp相关疾病和黏膜免疫的致病机理认识逐步深入，Hp疫苗研发的诸多问题都将被解决。
幽门螺杆菌相关性胃癌萎缩性胃炎是胃癌的前驱病变，可导致胃酸分泌减少或缺失，从而改变胃的微生态环境[6]。胃黏膜损伤的进展速度和Hp感染的结果都无法预测。然而，根除Hp可终止病变进一步进展。在胃萎缩性病变发生之前根除Hp能够从本质上降低胃癌发生风险。
根据萎缩性病变的程度和范围，根除疗法能够阻止甚至部分逆转萎缩性病变，从而减少幽门螺杆菌相关性胃癌发生风险。同样地，当病程进展到某一程度时，即使根除了Hp患胃癌风险依旧很高。此时，二级预防（例如内镜下监测）成为减少胃癌死亡率有性价比的方案[15,17,18]。患者可以基于血清胃泌素水平决定是否适合无创性二级预防检测项目，而血清胃泌素水平可用来评估胃癌风险（图1）。
该路径使大部分人无需做内镜检查，而通过经验证的组织学分期系统（如可操作的与胃癌风险联系的胃炎评估系统）将具有潜在风险的患者区分出来[6,15,19,20]。值得注意的是，当患者正在服用质子泵抑制剂或刚接受过Hp根除治疗时，通过血清胃泌素检测将无法准确诊断胃炎[6,21,22]。
根除疗法预防胃癌变的能力主要取决于Hp根除时患者的癌变风险。非萎缩性胃炎患者可以完全或接近完全预防。胃黏膜有非可逆性病变的患者癌变风险较高，但可以肯定的是这种风险在根除Hp后不会继续增高，且有可能降低。风险分层有利于找出能从根除Hp后二级癌症预防项目中获益的患者。
对于那些癌症死亡极高危险的患者也可从Hp根除中获益，例如早期胃癌患者（胃腺癌局限于黏膜和黏膜下层，有或没有区域淋巴结转移）。在内镜成功切除早期胃癌而仍有Hp感染的患者中，发生异时性胃癌的风险范围为每年1%~＞4%。Hp根除治疗可将此风险降低近3倍[23,24]。
Hp根除能够降低胃癌风险的证据引导我们去探究Hp根除带来了什么以及如何更好地应用。Hp引起胃癌变的机制是通过引起胃黏膜上皮持续的急性和慢性的炎症、基因和表观遗传学改变，从而导致胃黏膜上皮基因不稳定性。
在肿瘤进展期，胃癌细胞获得了逃避免疫清除、抑制免疫应答，从而开始侵袭周围组织[3,6,25]。Hp与其他的胃内微生物、宿主内在因素、外在因素相互作用也可导致胃癌的发生[6]。而环境因素，尤其是饮食，是能够影响人群胃癌风险的重要决定因素（例如不同饮食习惯或不同的食物储存方法可影响Hp引起的胃黏膜病变严重程度和癌变风险）[5,26]。
Hp引发的炎症导致胃黏膜上皮细胞的转换增加，而且微环境中的活性氧和活性氮增加，从而使DNA损伤和体细胞突变的概率增加（图2）[3,27-29]。Hp导致多聚CpG岛的甲基化增多，尤其是在编码如E-钙黏蛋白的抑癌基因位点[30]。Hp同时可激活诱导胞苷脱氨酶，而胞苷脱氨酶可以改变核苷酸种类[31-33]。此外，Hp感染能够导致DNA双链的断裂，且能改变微小RNA的表达从而增加基因的不稳定性[3,6]。即便不是大多数也有许多Hp的这些相关性改变（如甲基化）会在根除之后消失（图3）[34-36]。许多在Hp感染时过度繁殖的非Hp细菌也会在Hp被根除后减少，而且很可能减少或者清除其不良影响[6]。
胃癌的风险随CagA阳性菌株等高毒力菌株感染的增多而增加[2]。有关特定幽门螺杆菌相关性疾病与某种假定毒力因子相联系的研究结果并不一致，很可能是因为大部分毒力因子经常聚集出现在高毒力菌株上[2]。目前已知的毒力因子都未能与某种特定疾病建立联系。然而，这些菌株与体内炎症反应成正比，可以作为炎症严重程度的指标[2]。所有的Hp菌株均导致胃的炎症反应和胃部疾病，无毒力因子的菌株亦是如此。毒力最强菌株和最弱菌株致癌风险相差不足3倍，提示我们对Hp感染患者无论有无毒力因子都需要根除治疗[2,15]。
临床研究进展Hp根除治疗消除了有害刺激，促进了炎症消退。然而炎症消退是在抗炎因子调控下的一个高度同步的过程，包括脂氧素类和消散素等脂质调节因子。这就带来了Hp引发的炎症是否以及何时消退的问题[37]。胃癌的发生与炎症息息相关。进一步明确炎症是否消退、为何会消退，可以为我们开辟新的视野，即如何在Hp根除后进一步发现胃癌危险因素和帮助我们制定进一步减少胃癌风险的策略。
早期胃癌切除术后患者发生异时性胃癌的比例很大，他们可以作为临床研究的高危人群，这些研究可以采用合适的样本量在合适的时间段开展。例如，这些人群非常适合关于异时性胃癌危险因素的研究或者胃癌预防措施（如抗氧化剂、COX-2抑制剂等等）的随机对照研究。也可以对疾病复发或进展的生物学标志进行研究。
有证据显示萎缩性胃炎或胃的萎缩可能是可逆转的。例如，在Hp被发现之前的研究发现类固醇治疗能够局部恢复萎缩性胃炎或萎缩（自身免疫相关、Hp相关）的主细胞和壁细胞[38-41]。但是这些作用并未在患者接受Hp根除治疗后证实。使用大剂量类固醇治疗试图逆转萎缩性胃炎是违反伦理的行为，但是可以对那些因为其他原因需口服类固醇同时伴有萎缩性胃炎的患者进行研究。
在动物研究和患者研究中，均发现接受他莫西芬治疗均出现肠上皮化生的逆转。在动物研究中，服用奥拉帕尼或前列腺素E2等腺苷二磷酸核糖基化抑制剂（adenosinediphosphateribosylationinhibitors，ADPI），可以导致肠化生的部分逆转[42,43]。然而前列腺素E2被认为与结肠癌的发生发展有关，所以可能并不适合让患者服用[37]。
尽管如此，上述有趣的发现提示我们，萎缩性胃炎可能至少部分可逆转[42,44]。肠化生和解痉多肽过表达化生在胃癌变病程中的确切作用尚不清楚，可能萎缩的消退只是导致可见损害（如，与转化分化相关）的消失，并不能显著改变胃癌的风险[45]。逆转萎缩的研究应该评估胃癌风险的变化，如能否减轻病变胃黏膜的基因不稳定性。
最后，全基因组测序分析已用于分析引发胃癌变的因素。这些信息已经被用来开发不同分子分型系统来把基因改变与不同胃癌病因（如Hp或EB病毒）相联系起来[46,47]。此类研究可为癌症治疗和发病机制提供更好的设计。
根除治疗如果我们可以可靠地根除或预防Hp感染，胃癌将从一个临床常见疾病和主要癌症死因变成少见疾病。理论上，Hp引起相对明确的胃部感染，Hp对很多抗生素都敏感。一般来说，其他感染性疾病的抗生素治疗都经过了明确的药敏试验。其他的感染性疾病由于细菌耐药性的产生，临床实践指南推荐也在快速变化。Hp却有所不同，治疗方案的剂量、持续时间和药物选择上都有差异，对其进行比较后发现，研究数据不能解释细菌的耐药模式或药物耐药性的影响。
因为含克拉霉素的方案常常是当地药品管理局批准的唯一疗法，该疗法的有效性大幅度下降已经导致了治疗困境。为解决该方案疗效下降的问题，序贯疗法等新的药物联合方案被引入并且被认为是更好的选择。而对于没有克拉霉素耐药的地区，含克拉霉素和含甲硝唑的四联方案疗法（例如序贯、伴同或者混合疗法和含克拉霉素的14天三联疗法）都具有同样高的疗效。序贯疗法等新型方案包含第三种抗生素（如甲硝唑或替硝唑），该方案只有在克拉霉素耐药适度而甲硝唑耐药性较低的地区才较三联疗法疗效更好。
目前仅在意大利人群中进行的试验中证明序贯疗法优于三联疗法，而在甲硝唑耐药性较高的地方都证明其无效（如研究表明该疗法在韩国的根除率为78%，在法国为85%，在西班牙为84%[48]）。一种方案只有在接受治疗的患者感染清除率达到90%及以上而且结果可重复才能视为有效。所以序贯疗法除了在特定人群外，并不优于三联疗法[48]。
