作者：黄勤，樊祥山，史炯，章宜芬，冯安宁，吴鸿雁，孙琦，周强，余慧萍，孟凡青，王景美
作者单位：南京大医院病理科
在最近的30～50年间，食管下段与Barrett食管相关的食管腺癌的发病率在欧美等西方国家大幅上升，甚至超出食管鳞癌的发病率，这些癌常累及近端胃。目前，有关胃食管交界(GEJ)癌的分类标准较多，并不统一，但多以肿瘤肿块中心和肿瘤主体的具体位置来明确是食管癌还是胃癌。在这些分类标准中，应用最多的还是Siewert分类和WHO分类。德国胸外科医师Siewert和Stein把GEJ癌分为3类：(1)癌位于GEJ线之上1～px之间；(2)癌位于GEJ线之上25px和之下50px之间；(3)癌位于GEJ线之下2～5cm之间。因此，发生于GEJ线上下各px之间的px区段内的癌均应属于GEJ癌范畴。但采用Siewert分类的人们并没有在如何识别GEJ方面达成一致意见。欧美内镜医师以胃切迹的最近端作为GEJ的标志，而日本的内镜医师则以食管远端黏膜固有层内栅栏状分布的静脉血管作为GEJ线的标志，但这些标志各有局限性。在年出版的消化系统肿瘤WHO分类中，基于欧美GEJ线的定义，给出GEJ部癌的分类标准，该标准指出，横跨GEJ线的腺癌为GEJ腺癌，肿块完全位于GEJ线以上的腺癌为食管腺癌，而肿块完全位于GEJ线以下的腺癌则为胃起源。并且，对于后者，不赞成应用“胃贲门癌”一词，而是采用“近端胃癌”。因此，GEJ部癌可能起源自远端食管，并向下生长，穿过GEJ到达近端胃；或者起源自近端胃，向上生长，穿过GEJ到达远端食管。目前，采用GEJ线欧美内镜标准的学者研究发现，GEJ癌与下段食管起源的腺癌在流行病学、临床肿瘤学、组织病理学、分子病理学等方面均与食管下端Barrett食管基础上发生的腺癌相似。因此，大多数研究者认为GEJ癌均与Barrett食管腺癌有关，是同一类型的腺癌。这一观点于年被第7版UICC／AJCC肿瘤分期指南(以下简称第7版指南)中得以采纳。在第7版指南中，胃贲门癌已从胃癌章节移至食管癌章节中，并要求临床病理医师、肿瘤学医师按食管腺癌的规定对胃贲门癌进行分期和治疗。但UICC／AJCC这一决定的依据主要来源于西方国家的研究结果，是否适合中国人还有待研究。
过去十多年，越来越多的中国人群GEJ腺癌的研究数据提示，中国人群GEJ癌具有明显的组织学异质性，并不仅局限于腺癌，且并未显示食管腺癌的一些特征(如：与食管腺癌相关性病变如Barrett食管不常见；GEJ癌的临床病理学特征与食管腺癌有较大差别；GEJ癌按胃癌分期比按食管腺癌更合适；GEJ癌预后因素与食管腺癌不同)。我们研究组从年起对GEJ癌进行了系统的临床病理学研究，结果显示中美人群之间的GEJ部癌并不完全相同。
一、GEJ癌绝大多数为近端胃癌，不同于食管下端腺癌
发生于食管下端的腺癌源自Barrett食管，在组织学上常为腺癌，其伴发黏液腺癌、印戒细胞癌、神经内分泌癌的情况很少见。此外，Barrett食管患者主要为老年男性，常有严重的胃-食管反流。但一些大样本研究显示，中国人群Barrett食管发生率非常低，0.28％～1.8％不等；并且绝大多数为短型或超短型Barrett食管。胃幽门螺杆菌(HP)感染对Barrett食管患者有保护作用，可防止食管腺癌的发生；而发展中国家HP感染率相对较高，这是否是影响中国Barrett食管进展为腺癌的负调控因子还需进一步证实。
为阐明不同人群之间GEJ癌的临床病理学特征，我们研究组比较研究了GEJ癌在中、美两国两个不同患者群体之间的临床病理学差异。其中，医院的病例43例，平均年龄63岁，男女比为3.8：1。所有癌中心距GEJ线下px之内。在组织病理学上，虽然77％为腺癌，但伴有腺鳞癌、黏液腺癌、胰腺腺泡样癌及神经内分泌癌成分者分别占16％、21％、7％和2％。癌旁食管黏膜上皮发生柱状上皮化生的比例为14％，但无肠上皮化生或异型增生。相比而言，癌旁胃黏膜上皮发生慢性胃炎、肠上皮化生、异型增生及HP感染的比例分别为81％、47％、58％和35％。由此可见，这些患者的GEJ癌为近端胃癌，而非食管下端腺癌。相比而言，37例美国波士顿地区的GEJ癌患者平均年龄为69岁，显著高于中国人(P=0.)；肿块均位于食管下端(P=0.)，且大小显著小于中国人(P=0.01)；组织学均为腺癌(％)，只有16％的病例伴有黏液腺癌。癌旁食管黏膜发生柱状上皮化生的病例为81％，其中87％发生肠上皮化生、80％病例有异型增生。而胃黏膜发生慢性胃炎、肠上皮化生、异型增生和HP感染仅为24％、19％、5％和19％。由此可见，波士顿地区患者的GEJ癌更支持是与Barrett食管相关的下段食管发生的腺癌，而南京地区GEJ癌应为近端胃贲门癌，并非食管下端发生的腺癌。进一步随访研究结果表明，尽管中国群体中大多数GEJ癌体积较大、分期较高，为晚期癌，在总存活率上与波士顿地区患者差异无统计学意义；但在pⅢ期病例，南京地区患者5年生存率显著高于美国波士顿地区患者(P0.05)。这一结果与美国Mayo临床中心的研究结果一致。
二、GEJ癌患者的准确病理分期对指导临床至关重要
第7版UICC／AJCC肿瘤分期手册没有对中国人群GEJ癌进行独立验征。我们研究组对医院GEJ癌患者术后存活率进行了多因素分析，如将GEJ癌按胃癌进行分期，第7版指南比第6版作预测患者术后预后方面更有效，主要表现在淋巴结分期(pN)。这是因为第7版指南的pN分期更详细，比肿瘤浸润深度(pT)分期能更有效地将患者进行分组，从而更好地预测患者预后。进一步的研究发现胃周淋巴结的数量和位置对于评估预后同样重要，尤其是腹动脉旁淋巴结的侵犯，但这一结果没有被新版指南所认可。此外，所有pN3期患者均为晚期，占pIV期患并的83%，其中pN3b患者的5年存活率甚至比pM1患者的还要低。对此，第7版指南并未对pT3和pN3b患者总的病理分期给出指导性意见，实为一大缺陷。
我们研究组进一步按第7版指南的规定，将GEJ癌患者按食管腺癌进行分期，结果十分混乱且不能有效地评估预后。比如，pⅢA患者术后生存率竟然比pIA、pⅡB患者要好。此外，pII和pⅢB患者术后生存曲线亦存在交叉，说明组内存在异质因子。这些结果说明，GEJ癌的病理分期应按胃癌进行，其中淋巴结分期远比癌组织浸润深度(pT)分期能更有效地预测预后。除受累淋巴结数目以外，淋巴结的位置，尤其是腹动脉旁淋巴结，对于预后预测同样重要。相比之下，按食管癌对这些患者进行分期是不恰当的，但该研究结果需要进一步大样本、多中心研究进行验证。
三、胃贲门癌的异质性和胰腺腺泡样腺癌
我们的研究结果显示，南京地区GEJ癌存住显著的病理学异质性，不同于美国波士顿地区患者。虽然77％的病例肿瘤主要组织学形态为腺癌，但可伴发腺鳞癌、黏液癌、印戒细胞癌、神经内分泌癌、胰腺腺泡样腺癌(pancreaticacinar-likeadenocarcinoma，PALA)等。
在对癌旁组织的研究中我们发现在近端胃、食管下段浅表腺体中常见胰腺腺泡化生，发生率30％～40％。有些化生的腺体发生异型增生样改变，提示其有发生癌前病变的可能。我们进一步研究了例GEJ癌，发现31％的肿瘤不仅呈现胰腺腺泡分化的特点，而且对特异性胰糜蛋白酶抗体呈阳性反应，确定为PALA。PALA患者平均年龄66岁。男女比例为5.8：1。与非PALA相比，其肿块较大(.5px)，并呈明显的侵袭性，包括血管／淋巴管浸润(81％)、神经侵犯(74％)和淋巴结转移(81％)。在组织学上，PALA呈腺泡样(78％)、微乳头状(12％)、微囊状、小梁及印戒细胞样生长(33％)，但未见腺鳞癌及纯印戒细胞癌或神经内分泌癌分化。77%以上的肿瘤为晚期(pⅢ和pⅣ)，术后2年存活率显著低于非PALA组。进一步的多因素分析提示年龄大于75岁及整体病理分期为独立的不良预后因子。
四、食管下端癌中鳞癌占绝大多数，腺癌仍罕见
有研究显示，食管下端腺癌的癌前病变为该部位柱状上皮的异型增生。但中国人群中食管腺癌的发病率仍不清楚。为此，我们对至医院进行根治性食管癌切除术的例标本进行了研究，其中例肿瘤发生在GEJ线之上px内。以这例食管癌作为系统研究对象，按WHO食管癌分类对其进行重新分类，结果发现典型鳞癌、基底细胞样鳞癌、腺鳞癌、黏液表皮样癌及神经内分泌癌分别占76％、11％、3％、2％和6％，而腺癌仅占1％(2例)。2例腺癌患者均为男性，均伴癌旁食管黏膜柱状上皮化生；其中l例78岁，癌旁组织出现柱状上皮化生伴上皮内瘤变，且伴发高分化鳞癌。如此伴发不同组织学类型的食管下端癌12％，主要为食管鳞癌和近端胃腺癌，相比之下，食管下段柱状上皮化生的发生率为l8％，显然未对该部位肿瘤的发生起主导作用。该研究结果与中国香港和台湾地区的研究结果一致，食管腺癌发生率在逐渐降低，而鳞癌的发生率则在稳步上升。这些研究结果提示，Barrett食管的一些相关性病变包括远端食管腺癌不常见，可能不是GEJ部腺癌的起源。
五、GEJ癌中Sirtl和HER2过表达与预后不良有关
如前所述，本研究组中GEJ癌(胃贲门癌)均为高龄患者，平均年龄在60岁以上，其中70-75岁以上患者预后更差。这一现象可能与控制衰老的Sirtl基因有关。为此，我们相继研究了Sirtl及HER2基因在GEJ癌的表达，以探讨其发病机制及与预后的相关性。
我们采用组织芯片和免疫组化学技术分析了例GEJ癌中Sirtl、p53及Ki-67的表达情况、结果显示Sirtl在癌细胞中的表达显著高于癌旁及正常对照胃黏膜组织，且与血管／淋巴管浸润、TNM病理分期及术后存活率显著相关，提示Sirtl有可能参与GEJ癌的发生。这一结果也有助于预测患者的预后。
最近ToGA研究结果显示，10％-40％的胃癌中HER2基因呈现高表达，这为对这些患者进行有效靶向治疗提供了依据。我们研究组以往研究结果显示，近端胃癌(包括GEJ癌)与远端胃癌的发病机制、组织病理学特征等均有明显差别，故HER2基因的表达亦可能不同。为此，我们对至医院进行根治性胃癌切除术的例标本进行了回顾性研究，其中例为近端胃癌(包括GEJ癌)，例为远端胃癌。我们按照国际ToGA临床试验评分标准对两组胃癌中HER2免疫组织化学表达情况进行了比较，结果发现HER2和肠型(Lauren分型)及中分化胃癌中表达显著增高(P0.01),近端胃癌中HER2表达要明显高于远端胃癌(P=0.)，而在远端胃癌中HER2在pⅣ期胃癌中的表达也显著升高(P0.01)，这些发现对于临床合理用药提供了有力证据。
六、影响GEJ癌患者术后存活率的因素
为进一步研究影响GEJ癌患者术后存活率的因素，我们对年至医院进行根治性手术切除的GEJ癌患者进行了随访(平均27个月)，同时应用单因素和多因素分析法分析了13个主要影响术后生存率的临床病理学参数。结果表明患者术后1年、3年和5年存活率分别为87％、61％及36％。单因素分析结果提示与术后存活率有关的因子包括：年龄70岁、肿块大小、组织分型及分级。相比而言，手术切除方法、手术切缘状况、HP感染、肿瘤大体分型、血管／淋巴管浸润及神经侵犯等均与术后存活率的关系不密切。TNM分期中pT分期对存活率预测意义较低，但pN分期则显著与患者术后存活率相关。例如，单因素分析结果提示淋巴结数目在16个以上能较好地预测预后；此外，阳性淋巴结数在7个以上以及阳性淋巴结数与总淋巴结数比率0.2均与不良预后显著相关。当这一比率0.4时患者术后发生不良预后的危险性比没有淋巴结转移的患者增加37倍。另外，腹动脉旁淋巴结是否受累对预后有显著预测意义。患者年龄70岁、16个以上阳性淋巴结、阳性淋巴结数／总淋巴结数0.2，以及TNM分期均能独立预测术后存活率。
我们对GEJ癌患者的初步研究结果提示，GEJ癌常见且绝大多数源自近端胃，与HP感染、慢性胃炎关系密切，并呈显著的组织异质性。南京地区GEJ癌的特点不同于美国波士顿地区，后者主要为Barrett食管相关的食管下段腺癌。因此，第7版UICC／AJCC肿瘤分期指南中关于CEJ癌分期的标准显然不适用于中国GEJ癌患者，中国GEJ癌应按胃癌进行分期。我们期待这些初步研究结果能得到多中心、大样本研究的进一步验证。
本文转自《中华病理学杂志》ChineseJournalofPathology-年，41卷(12期)
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