美国德克萨斯大学达拉斯西南医学中心胃肠科的Dunbar博士等的一项综述，围绕巴雷特食管（barrettesophagus，BE）相干的若干争议热门进行详细探讨，旨在为临床内外科医师医治BE患者提供指点。该综述相关内容于年7月发表在《梅奥临床学报》（MayoClinProc）上。
研究显示西方国家2%~7%的成人得了BE，即化生的柱状上皮取代鳞状上皮，主要产生在远端食管黏膜，与胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）有关，并可能引发腺癌。BE是一种常见的疾病，但是有关BE的定义、病发机制、内镜的运用、患者管理等一直存在争议。研究者通过回顾年至年期间PubMed数据库中与BE相干的文献，对目前影响内外科医师医治BE患者的若干争议进行了概述，以增加对BE的认识和协助医治。
争议1：杯状细胞是不是为诊断BE的必要条件
当GERD对远端食管黏膜的鳞状上皮细胞造成损伤后，会刺激柱状上皮细胞化生而非鳞状细胞再生，此病变称为BE。内镜下，可以观察到橙红色、粗糙的食管化生柱状上皮，与苍白、光滑的食管鳞状上皮易于辨别（见图）。官方普遍认为BE诊断需满足以下条件：①内镜监测发现，化生范围至胃食管结合部（gastroesophagealjunction，GEJ）以上的食管远端；②食管活组织检查发现柱状化生。但是，其实不认为柱状化生便可确诊BE，更不认为杯状细胞是确诊BE的必要条件。
食管或胃组织活检发现，杯状细胞是肠化生（intestinalmetaplasia，IM）的标志细胞。BE患者食管或胃出现杯状细胞被称为特殊肠化生（specializedintestinalmetaplasia，SIM）。且初期研究显示SIM与腺癌有明确的关系，因此SIM被作为是BE的诊断标准且是癌变的危险因素。
胃贲门上皮由粘液分泌细胞和胃小凹细胞组成，不包括杯状细胞。见于食管的胃贲门上皮细胞极可能与GERD有关，是胃贲门上皮细胞异常化生的结果。虽然缺少杯状细胞，贲门上皮细胞的份子标记物（如绒毛蛋白和肠道特异转录因子CDX2）仍可作为肠化生的标志。因此，贲门上皮即便不存在杯状细胞也可引发恶性肿瘤。
英国胃肠病学会（BSG）认为出现于食管的贲门上皮细胞是BE的一种表现形式，IM并不是诊断BE的必要条件。有研究发现，内镜下视察见食管腺癌边沿存在多数贲门上皮细胞。这表明肿瘤可能起源于贲门上皮细胞而非IM。另外一项研究比较存在IM和食管内贲门上皮细胞的食管下段柱状上皮化生（columnar-linedesophagus，CLE）患者，发现两类患者癌症产生风险类似。但是，其他若干研究其实不支持上述观点，有研究显示食管内发现贲门上皮细胞的患者食管癌产生风险其实不高，且远远低于IM患者。因此，贲门上皮细胞是不是可明显引发恶性肿瘤尚属未知。
基于上述争议，美国胃肠病学会（AGA）对此作出回应，认为只要在食管远端活组织检查发现IM便可定义为BE，而不斟酌其受累长度。而诊断BE的必要条件为SIM，由于SIM是唯一一种可引发恶性肿瘤的食管柱状上皮化生。AGA的此项声明迄今依然有效，并取得了美国胃肠内镜学会（ASGE）和美国胃肠病学会（ACG）的支持。
争议2：内镜监测的必要性及价值
BE经过化生上皮的一系列变化（基因和表观遗传学改变），数年后可为腺癌。BE异型增生（癌变前某些基因改变引发的组织形态学变化）被广泛认为是腺癌的直接引发因素，且有研究显示外科或内镜切除异型增生的组织可预防恶性肿瘤进展。一项纳入例非异型增生BE（non-dysplasticbarrettesophagus，NDBE）患者的研究，随访5年后发现内镜监测可使癌症产生风险逐年下降（0.32%降至0.11%）。另外，大量报告指出，即便BE患者接受规律的内镜监测，仍会进展为没法治愈的食管腺癌。
虽然愈来愈多的最新研究发现，NDBE患者食管癌的产生风险显著低于既往报告，并会随着时间进展继续下降。不幸的是，西方国家食管腺癌的发病率正大幅度增加。这需更好的方法改良患者危险分层模型，包括先进的内镜成像技术（如色素内镜检查、自体荧光内镜检查等）、份子标记物监测（如P53基因异常和细胞DNA异常）等。但是，目前证实还没有任何危险分层模型可提供有效的临床信息并应用于临床实践。
面对食管腺癌发生率显著升高的趋势，和既往研究显示的潜伏优点，包括AGA、ASGE和ACG在内的胃肠病学会均认为：即便目前尚缺少肯定的证据，仍推荐内镜监测用于BE患者。
争议3：BE筛查的适用人群
目前，几近所有存在慢性GERD症状的患者均需内镜BE筛查。但是，AGA、ASGE等最新发布的指南推荐内镜筛查仅用于慢性GERD合并最少1个危险因素的患者，包括年龄≥50岁、男性、白人、食管裂孔疝、体质指数太高、腹型肥胖、吸烟等。但是，上述标准会限制内镜监测的运用，由于很多BE患者或食管腺癌患者并没有GERD症状。另外，虽然已广泛认为BE可引发食管腺癌，但是食管腺癌也可能源于胃贲门部病变。因此，目前的筛查未能有效控制食管腺癌的发病率，且在患者产生食管腺癌前BE检出率不到5%。内镜筛查花费较大，若干研究指出筛查BE风险较高的人群可降低成本，如年龄为50岁并出现GERD症状的白人。
虽然内镜筛查是不是可使BE患者受益尚不清楚，考虑到目前食管腺癌发生率逐步升高的趋势，仍推荐遵守胃肠病学会推荐的上述指南。但是，建议胃肠病学会充分斟酌目前内镜筛查和检测所面临的挑战，更新相干指南和提出更好的建议。
争议4：内镜根除医治的适应证和方法
高度异型增生
相比于NDBE患者恶性肿瘤产生风险较低，高度异型增生（high-gradedysplasia，HGD）进展为恶性肿瘤的风险较高，需要积极干预。传统意义上，当内镜监测发现BE患者存在HGD后，标准医治为食管切除术，但是术后患者发病率和死亡率较高。目前，内镜技术已用于HGD患者异型增生的黏膜层切除，使发病率和死亡率大幅度下降。内镜下消融技术包括射频消融（radiofrequencyablation，RFA）和光动力医治（photodynamictherapy，PDT），通过热能或光化学能作用于食管黏膜，并损伤化生组织，因此不能提供样本进行组织学分析。内镜下切除疗法如内镜下黏膜切除术（endoscopicmucosalresection，EMR）不但用于切除化生的食管黏膜和黏膜下层，并可以提供精确的术后肿瘤T分期（切除的组织进行病理学检查）。虽然内镜根除医治不能治愈有淋巴结转移的肿瘤，但是BE黏膜肿瘤的淋巴结转移发生率仅为1%~2%。因此，AGA和ASGE均推荐EMR用于医治大多数HGD的BE患者。
低度异型增生
由于低度异型增生（low-gradedysplasia，LGD）诊断较难，LGD的BE患者管理方面的研究十分混乱，且研究结果常常对峙。异型增生程度的判断主要基于主观组织学标准，因此大多数研究发现病理学家诊断LGD时一致性较差。芬兰的一项研究中，两名病理学家视察病理切片的结果得出个月肿瘤进展的累计危险度为85%，而美国的一项研究显示进展为HGD或恶性肿瘤的发生率每一年为1.83%。对此，胃肠病学会推荐LGD的诊断最少需由2名胃肠病科的病理学家证实，且采取更有效的内镜监测或内镜消融医治措施。
非异型增生的BE化生
目前并没有RFA安全成功的根除BE化生和预防异型增生进展为恶性肿瘤的报告，因此，权威人士认为，BE化生即便不出现异型增生的组织学特点，也可能是肿瘤性改变，内镜监测用于预防恶性肿瘤的效能十分可疑。因此，RFA不应局限于存在异型增生的BE患者，而需用于所有异型增生和非异型增生的BE患者。但是，这1观点仍存在争议。
鳞状上皮下的肠化生
患者接受RFA医治后，给予质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）预防胃酸反流以增进被切除的黏膜组织再生，即被新生鳞状上皮（neosquamousepithelium，NSE）覆盖。活组织检查发现NES边沿出现化生的腺体，并定植于黏膜固有层上皮下，上述现象为鳞状上皮下的肠化生（subsquamousintestinalmetaplasia，SSIM），也称埋藏化生（buriedmetaplasia，BM）。
SSIM常常难以被发现，且其进展为恶性肿瘤的风险尚不清楚。一般认为SSIM是内镜消融医治不完全的结果，即内镜消融技术仅损伤了BE黏膜表层，而有生机的深层腺体被埋藏起来。也有研究认为内镜监测期间频繁的活组织取样可致使SSIM。但是，最新研究证实，不管是不是接受内镜消融医治，大多数BE患者都可产生SSIM，且SSIM的检出率变化范围非常大（0%~98%），这主要归因于食管活组织检查标本深度不够和位置不同。典型的SSIM定植于上皮下黏膜固有层，而大多数内镜点状活组织样本达不到这样的深度，致使SSIM的发生率常被低估。
相反，EMR样本则更大、位置更深。一项最新研究显示EMR对SSIM的检出率高达98%，而所有SSIM均位于BE交界处近端10mm之内的范围。因此，标本位置可显著影响SSIM检出率。虽然SSIM的产生机制和检出率尚存在争议，但是不管患者既往是不是接受RFA，多数SSIM存在于BE和鳞状上皮交界处附近。另外，尚不能确保RFA根除表层化生后便可消除恶性肿瘤的产生风险。
复发性BE化生
若干研究对接受RFA完全根除BE化生的患者进行随访，发现BE化生复发率较低（0%~9%）。但是，若干最新研究显示，BE化生有较高的复发率。一项纳入3个医疗中心例患者的研究发现，接受完全根除BE化生医治的患者1年后复发率为20%，2年复发率为33%。一项荟萃分析纳入超过例接受RFA医治的患者，发现1年后复发率为13%，0.7%的患者终究进展为食管腺癌。不同研究结果差别较大的缘由尚不清楚，但可能与各研究中医治方案不同有关，如是不是切除GEJ处的胃壁、随访时间长短不同、消融医治指征不同、随访期间活组织检查标本数量不同、是不是常规在GEJ处取样、既往是不是存在残留组织等。虽然复发性BE化生与远期恶性肿瘤风险的关系尚不清楚，随访期间发现RFA医治后出现的异型增生依然预示着潜伏风险。
基于上述不确定的问题，临床医师需明确：①需屡次RFA方可完全根除BE化生，且花费较大；②RFA医治后食管狭窄的发生率为5%；③RFA医治是不是可预防NDBE患者产生恶性肿瘤尚不清楚；④RFA医治后会出现SSIM，但其预示恶性肿瘤风险的意义尚不清楚；⑤RFA医治后常出现化生复发；⑥RFA医治后仍需内镜监测。
总结
虽然BE的诊断、医治等方面一直存在争议。但是，综上所述，仍有很多值得推荐的观点：①绝大多数恶性肿瘤患者都伴IM，恶性肿瘤不伴IM的患者产生风险极低，因此IM仍作为诊断BE的必要条件；②虽然内镜筛查和检测的效率尚存在争议，仍推荐其用于BE患者的监护标准；③由于最新数据显示内镜根除医治后IM和异型增生的复发率较高，仍推荐内镜根除医治后对BE患者进行内镜监测；④由于内镜消融技术用于医治NDBE患者的花费、复发率、远期转归等问题尚待解决，因此仍存在争议。
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