概述
由于缺乏有力的层别化方法，食道癌中的食道腺癌治疗进展缓慢，导致食道腺癌患者生存率始终不高。近日，在发表于NatureGenetics的一篇文章中，来自英国的研究人员表示，对份食道腺癌样本的全基因组测序分析表明，食道癌是一种由于拷贝数变化和大规模重组造成的异质性癌症，受体酪氨酸激酶(RTK)和/或下游促有丝分裂的激活的复合扩增几乎是无处不在,因此，临床上可能需要用特定的组合RTK抑制剂(RTKi)来治疗。然而,突变标签（mutationalsignature）分析显示，食道腺癌或许有三种不同的分子亚型:(i).富含DNA特性标签，普遍在同源重组通道有缺失；(ii).与高突变量和肿瘤抗原量有关的TG突变模式；(iii).与老化相关的CA/T突变模式。这些亚型可以通过临床可用的测序策略（底覆盖率）被确定从而助力食道腺癌治疗。
总体思路
外显子组测序和少量的全基因组测序揭露了一些潜在导致食道腺癌的突变，然而，发生在肿瘤抑制基因（如TP53,SMAD4,ARID1A等）中的突变量太大，许多致瘤型突变仍然难以捉摸。我们知道基因的不稳定性和复杂的重组会导致病人之间显著的异质性，然而我们并不知道怎么用这些复杂的分子数据来层别化患者从而有助于针对性治疗。
为了全面了解基因组改变，包括用外显子组测序无法检测到的大规模结构性重组，本研究的研究人员分析了对份食道腺癌样本做的全基因组测序数据，并结合基因组信息研究了患者对RTK疗法产生抗性的原因（多是由于受体酪氨酸激酶(RTK)和/或下游促有丝分裂的激活的复合扩增），然后，利用突变标签，表达谱和体外实验等来更好地研究针对性治疗为何失败以及发病机理，从而帮助肿瘤分类和治疗选择。
主要结果
1.食道腺癌患者基因组多由大规模结构性改变影响
Figure1.个样本实验的频发基因组事件
(a).每个患者被拷贝数/结构性改变以及点突变/插入/缺失影响的编码蛋白基因总数
(b).重组较多的基因，不包含脆性位点
(c).至少20%患者机体内的脆性位点重组
(d).由结构性突变分析检测出的ME插入
(e).显著扩增/被删除的以及至少在10%的患者机体内复发的轨迹
(f).由非同义单核苷酸突变改变的基因
(g).存在的基因组“灾难”
(h).细胞性
2.食道腺癌患者其RTK受体和靶子都被破坏
Figure2.RTK基因拷贝数仿形和对靶向RTK疗法的回应
(a).患者和细胞模型中RTK基因拷贝数的获得/失去
(b).下游通道关键基因的拷贝数改变
(c).RTK基因的表达和主要下游通道基因的获得和丢失
(d).IHC染色结果，展示在ERBB2和MET中获得/丢失拷贝数的后果
(e).解析主要的拥有RTK单治疗法抗性机制
(f).OE33细胞生长曲线（暴露在lapatinib,crizotinib或两种药同时存在的环境下72小时后）
(g).在不同的RTK基因状况下，lapatinib,crizotinib或两种药同时存在的环境对细胞的影响
3.突变标签实验表明食道腺癌有不同的病原学
Figure3.基于突变标签的聚类分析，显示了不同病原学以及在单个肿瘤中空间上的连续性
(a).暴露在6种突变标签下的热度图
(b).在只有87个样本的实验中基于突变标签的聚类分析确认
(c).在三种情况下从同一肿瘤多次取样，其突变标签的贡献
4.在食道腺癌患者中发现DNA修复通道缺陷
Figure4.由非同义突变/插入或缺失改变的DNA修复通道
(a).在三种通过以上研究分出的亚型中，在不同的DDR相关通道有缺陷的患者百分比
(b).三种亚型中HR，CR和CPF基因改变
5.肿瘤抗原量在致突变的亚型中显著偏多，并且与增多的CD8T细胞密度有关
Figure5.肿瘤抗原量在致突变的亚型中显著偏多，并且与增多的CD8T细胞密度有关
(a).左：致瘤抗原量；中：表达了的致瘤抗原量；右：CD8T细胞量
(b).有代表性的CD8IHC染色
6.不同亚型在不同治疗下的变化
Figure6.不同亚型对治疗的不同改变
(a).三条细胞线–OES,MFD,CAMO2–代表了DDR受损,致突变的,和CA/T为主要的，三种不同的亚型
(b).OES生长曲线（情况同图2fg）
(c).MFD生长曲线(暴露在MK-和AZD-中72小时后)
结论
通过一系列研究，研究者将食道腺癌分为了三种不同的亚型。
第一种亚型在DNA的修复通道有缺失，该通道损伤可能会增加患者患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险。PARP抑制剂这类药物可利用癌细胞修复DNA的机制来靶向清除癌细胞。
第二种亚型有高突变量，而且肿瘤中含有较多免疫细胞。免疫疗法或许对这类患者有益。
第三种亚型其DNA特性主要和细胞老化有关，可利用靶向癌细胞表面蛋白的药物进行治疗。
目前开发靶向治疗食道腺癌的疗法进展缓慢，而这主要是由于缺少层别化方法导致的。这项最新研究可以帮助我们更好地理解不同亚型背后存在的不同DNA特性，从而更好地指导治疗选择。下一步研究者想在临床试验中用DNA测序将患者所患癌症亚型确定并针对性进行治疗，我们可以期待其结果。
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Reference:
Secrier,Maria,etal."Mutationalsignaturesinesophagealadenocarcinomadefineetiologicallydistinctsubgroupswiththerapeuticrelevance."NatureGenetics().
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