背景：对于食管或胃食管结合部癌新辅助放化疗和手术后仍处于复发高风险并且未接受辅助治疗的患者。
我们进行了CheckMate，一个全球性的，随机的，双盲的，安慰剂控制的第三阶段试验，以评估检查点抑制剂作为辅助治疗食管或胃食管结合部肿瘤的疗效。在接受术前放化疗新辅助后，进行手术R0完整切除的III期食管癌或胃食管结合部癌的成年人被随机分配为2：1至欧狄沃组（mg，q2w，共16周，然后mgq4w）或安慰剂组，治疗最长满一年，或直至疾病进展、不可耐受毒副、撤回知情。DFS（无疾病复发生存时间）为主要研究终点，OS及3年的OS率为次要研究终点。
结果
随访中位数为24.4个月。在接受欧狄沃的名患者中，无病存活期中位数为22.4个月（95%[CI]，16.6至34.0），相比之下，在接受安慰剂的名患者中，无病存活期中位数为11.0个月（95%CI，8.3至14.3）（疾病复发或死亡的危险比率，0.69;96.4%CI，0.56至0.86：P0.）。无病生存有利于O药跨越多个预先指定的腺癌、鳞癌亚群。研究人员发现与活性药物或安慰剂有关的3级或4级不良事件发生率为在名患者中的71例（13%），在O药组和名患者中的15名（6%）在安慰剂组。试验方案其中O药组9%的患者和安慰剂组3%的患者因为活性药物或安慰剂有关的不良事件而停止。
结论
在接受新辅助放化疗的食管癌或胃食管结结合部癌的患者中，接受O药辅助疗法的患者无病存活时间明显长于接受安慰剂治疗的患者。
食道癌是全球第七大常见癌症，每年造成50多万人死亡。食管鳞状细胞癌是最常见的组织学类型，其发病率一直稳定，而在西方国家，食管癌和胃食管结合部癌的发病率继续上升。
新辅助放化疗，其次是手术，是一个广泛使用的治疗标准，用于治疗局部的食管癌及胃食管结合部癌，然而，新辅助放化疗和手术后复发的风险仍然很高，特别是在70%至75%没有病理学反应的患者中。在没有病理学反应的患者中，总体存活率中位数比有病理学反应的患者要短，淋巴结阳性患者的总体存活率更差，显然需要辅助治疗来改善结果;然而，这没有被证明是有效的。相反，新疗法化疗和手术后的治疗标准是动态监测复查。4,5
在对先前接受过治疗的胃食管癌晚期伴组织型腺癌或鳞状细胞癌的患者进行的临床试验研究中，接受o药治疗的患者的生存期比接受安慰剂或化疗的患者要长。在这里，我们报告CheckMate的结果，这是一个全球性的，随机的，双盲的，安慰剂对照的第三阶段试验，评估了在新辅助治疗后，使用检查点抑制剂作为辅助治疗的新方法。
方法
病人
我们招募了至少18岁，已切除食管或胃食管结合部癌并接受了新辅助放化疗的患者。不论程序性死亡配体1(PD-L1）表达如何，均招募了这些患者。纳入标准规定，在初次诊断时，患者患有Ⅱ期或Ⅲ期食管或胃食管结合部癌（如美国癌症联合委员会《癌症分期手册》第七版所定义)组织学证实主要为腺癌或鳞状细胞癌。患者完成了新辅助放化疗，然后进行完全切除，并使其没有疾病〈定义为在近端，远端或切除边缘[R0]的1毫米内没有恶性肿瘤)。
其他关键的入选标准是残留的病理性疾病(即，没有病理完全反应〉，肿癌和切除标本中至少ypTI或ypN1的淋巴结分类〈yp表示新辅助治疗后的病理分期)，东部合作肿瘤学小组表现状态评分为0或1〈评分范围为О到5，得分越高表示残疾越大〉，并在随机分组前的4到16周内进行完全切除。
试验设计和干预
CheckMate试验是一项全球性，随机，双盲，安慰剂对照的3期试验。在新辅助放化疗和手术后以及手术后4至16周内，将患者以2:1的比例随机分配以接受o药（mg，q2w，共16周，然后mgq4w）或安慰剂组。根据肿瘤细胞PD-Ll表达《≥1%或1%，不确定或无法评估》，病理性淋巴结状态〈≥ypN1或ypNO）和组织学类型〈鳞状细胞癌〉进行随机分组或腺癌〉。继续使用o药或安慰剂，直到疾病复发，不可接受的毒性作用或撤回知情为止。试验干预期的最长期限为1年。不允许更改剂量，但在最初的16周内，o药或安慰剂可能会中断或延迟最多6周，而在试验干预期的其余时间内，最多可能会中断或廷退10周。
DFS（无疾病复发生存时间）为主要研究终点，OS及3年的OS率为次要研究终点。
审判监督
布里斯托尔·迈尔斯-斯奎布〈BristolMyersSquibb)(赞助商）与小野制药(OnoPharmaceutical)合作，为试验提供资金，提供试验代理，并与学术作者合作进行试验设计以及数据的收集，分析和解释。该试验是根据国际协调理事会制定的《良好临床实践指南》进行的，并且符合该试验的规定。协议(可在NEJM.org上找到)。该协议已由每个站点的机构审查委员会或独立道德委员会批准。所有患者均根据赫尔辛基宣言的原则提供了书面知情同意书。一个独立的数据监控委员会对安全性和功效数据进行了监督。
作者保证数据的准确性和完整性以及协议的试验的真实性。作者可以访问试验数据，参与了手稿的开发或修订，并提供了最终批准以提交手稿以供出版。医学写作支持，包括在第一作者和最后作者的指导下开发手稿的第一稿，由赞助商提供资金。
终点和评估
主要终点是无病生存期（从随机分组之日到疾病复发或死亡的第一个日期，以先发生的时间为准，然后进行随后的抗癌治疗〉。复发定义为研究者评估的一种或多种新病变的出现《局部，区域或远离主要切除部位的位置，通过成像或细胞学或病理学评估证实〉。次要终点是总体生存期，1、2和3年生存率。探索性终点包括安全性，无远处转移生存和患者报告的结局〈通过食道癌治疗功能评估[FACT-E]量表和《欧洲生活质量5维》问卷的三级版本进行评估[EQ-5D-3L]。这些终点的评估方法在补充附录.
疾病复发通过在基线上使用对比增强ct或磁共振成像来评估，并且从第一年施用欧迪沃或安慰剂（±7天）开始每12周进行一次，第二年每12周（±14天），并根据当地标准（每6至12个月至少进行一次成像评估），第3至5年（直到远期复发）。如果新的病变模棱两可或不清楚，无论是由于病变大小还是模棱两可的原因，则通过细胞学或组织病理学评估或在4周内进行后续成像评估（如果无法进行活检）来确认疑似病变。如果细胞学或组织病理学评估或重复成像确认复发，则根据初始成像日期记录复发。在临床上明显的复发病例中，诊断可以仅基于成像。淋巴结转移是通过CT在短轴中至少1厘米的淋巴结直径的基础上确定的。
肿瘤细胞PD-L1表达，定义为在至少个可行的肿瘤细胞中部分或完整的膜染色可行的肿瘤细胞的百分比，在两个中央实验室进行了评估，使用PD-L1IHC28-8制药DX检测与Dako自动染色剂链接48系统（Dako，安捷伦技术），根据制造商的指示。通过使用公式重新评分PD-L1染色幻灯片，生成了综合正分，作为事后探索性分析的一部分。综合正分被定义为PD-L1-阳性肿瘤细胞的数量（部分或完整的膜染色）、淋巴细胞和巨噬细胞（带膜染色、细胞内染色或两者兼有）除以存活肿瘤细胞总数，乘以。
在整个试验治疗期间和随访期间评估不良事件。这些事件是根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版进行分级的。
统计分析
对于主要终点，我们估计至少有例疾病复发或死亡事件将为试验提供大约91%的功效，以在双方的a为0.05时检测到0.72的平均危险比，并考虑到了预先设定的临时性因素。无病生存分析，这是在观察到所有个事件中至少有85%触发的。在此中期分析中观察到的基于次疾病复发或死亡的统计显着性界限要求Р值小于0.。使用双向对数秩和检验根据三个随机分层因素进行分层)，对所有接受随机分组的患者（意向性治疗人群〉的nivolumab和安慰剂组的无病生存期进行了比较。
通过使用分层Cox比例风险模型（以试验组为模型中唯一的协变量)，估计了具有相应的两边x(1-调整后的alpha）置信区间的风险比。估计每组的无病生存期，并根据Kaplan-Meier方法进行绘制。使用Kaplan-Meier方法和log-log转换方法计算了两组中位无病生存期的双向95%置信区间。在无病生存分析中审查患者数据的其他详细信息包含在补充附录.
结果
病人
从年7月到年8月，评估了29个国家/地区个地点的例患者的资格，并随机分配例患者接受欧迪沃(例患者）或安慰剂（例患者)(图S1中的图1)。补充附录)。总共名患者接受了至少一剂欧迪沃或安慰剂的分配（安慰剂组中有2名患者没有接受)。这项中期分析的中位随访时间（从随机化到临床数据截止日期为年5月12日)为24.4个月〈范围为6.2至44.9)。欧迪沃组的名患者中有名(94%)，安慰剂组中的名患者中有名(93%)中止了分配方案。终止治疗方案的主要原因是欧迪沃组完成了干预(名患者中的名[43%])和安慰剂组(名患中的名[43%]〉的疾病进展。
患者的人口统计学和临床特征在基线。
两组之间的人口统计学和基线临床特征是平衡的〈表格1)。大多数患者〈名中的名[71%])患有腺癌，而名患者中的名《58%》的病理淋巴结状态至少为ypN1。在欧迪沃组的名患者中有89名(17%）检测到基线肿瘤细胞PD-Ll表达为1%或更高，而在安慰剂组的名患者中有40名(15%)检测到基线肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高。在事后分析中，在名患儿中观察到基线PD-LI组合阳性得分为5或更高〈等级为О到，得分更高表明肿瘤，免疫细胞或两者中的PD-Ll表达更高)。欧迪沃组为名患者(57%)，安慰剂组为名患者中的名(54%)。大约三分之一的患者来自美国或加拿大，三分之一来自欧洲，三分之一来自亚洲或世界其他地区。表S1提供了有关接受新辅助治疗的患者中化学疗法和放射疗法的详细信息。表S2显示了在手术后不到10周开始治疗的患者和在手术后10周或更多开始治疗的患者的人口统计学和基线临床特征。
疗效
图1，意向性治疗人群的无病生存率
图2，按亚组分类的无病生存率
2.
接受欧迪沃单抗治疗的患者中位无病生存期为22.4个月(95%置信区间[CI]，为16.6至34.0），接受安慰剂的患者为11.0个月(95%CI，8.3至14.3)（疾病复发的危险比)或死亡，0.69,96.4%CI，0.56至0.86;P0.)(图1A)。接受欧迪沃单抗辅助治疗的患者的无病生存时间明显长于接受安慰剂的患者，并且无病生存曲线持续分离。在事后分析中,无论组织学类型如何，均观察到无病生存获益(图1B和图2）。根据人口统计和基线疾病特征，包括肿瘤细胞PD-L1表达，疾病复发或死亡的危险比始终支持预先指定亚组的nivolumab(图2)。事后分析显示，在PD-L1合并阳性评分至少为5且肿瘤评分小于5的患者中，欧迪沃单抗的无病生存获益(危险比，1)以及报道了新辅助放疗的剂量《图S2).
Figure3.
图3.意向性治疗人群的远处无转移生存期。
在观察到的例疾病复发或死亡事件中(占例事件的90%)，有例复发，其中30例死亡。相较于安慰剂组，欧迪沃单抗组的远距离复发概率较低《分别为名患者中的名[29%]和名患者中的名[39%]),局部区域性复发(名患者中的65名[12]%]和例患者中的44例[17%])。在欧迪沃单抗组中，无远处转移的生存期为28.3个月(95%CI，无法估计21.3)，在安慰剂组中为17.6个月(95%CI,12.5至25.4)。因此，与安慰剂相比，欧迪沃单抗远处复发或死亡的风险降低了26%(危险比，0.74;95%CI.0.60至0.92)(图3).
欧迪沃单抗组的名患者中的名(30%）和安慰剂组的名患者中的1ll名(42%〉接受了后续治疗，包括全身性抗癌治疗，放疗和手术《表S3)。这些患者中很少接受后续免疫治疗《分别为例患者中的4例[1%]和例患者中的19例[7%]》。
暴露和安全
安全患者的试验干预期中位持续时间:欧迪沃单抗组《例患者〉为10.1个月(范围为0.03至14.2〉，安慰剂组(例患者〉为9.0个月〈范围为0.03至15.0)（表S4）。两组中有剂量延迟的患者百分比相似。在接受欧迪沃单抗的患者中，名患者中有名(86%）的相对剂量强度为90%或更高。
2.
安全人群中的不良事件
在欧迪沃单抗组的例患者中有例《34%)发生了任何原因的3或4级不良事件，在安慰剂组的例患者中有84例《32%）发生了任何原因的严重不良事件，其中30%的患者发生了任何级别的严重不良事件。每组中的患者《分别为人中的人和人中的78人)(表2)。研究人员认为与诺华单安全患者的试验干预期中位持续时间:欧迪沃单抗组《例患者〉为10.1个月(范围为0.03至14.2〉，安慰剂组(例患者〉为9.0个月〈范围为0.03至15.0)（表S4）。两组中有剂量延迟的患者百分比相似。在接受欧迪沃单抗组的患者中，名患者中有名(86%）的相对剂量强度为90%或更高。
表2安全人口中的不良事件
在欧迪沃单抗组的例患者中有例《34%)发生了任何原因的3或4级不良事件，在安慰剂组的例患者中有84例《32%）发生了任何原因的严重不良事件，其中30%的患者发生了任何级别的严重不良事件。每组中的患者《分别为人中的人和人中的78人)(表2)。研究人员认为与欧迪沃单抗组相关的不良事件比安慰剂更为常见，包括3级或4级事件(名患者中的71名[13%]和名患者中的15名[6%]，以及导致停药的事件《分别为名患者中的48名[9%]和名患者中的8名[3%])。与试验方案相关的任何级别的严重不良事件的发生率，在欧迪沃单抗组中为8%，在安慰剂组中为3%。被认为与试验方案有关的任何等级的最常见不良事件是接受欧迪沃单抗组的患者的疲劳，腹泻，瘙痒和皮疹，接受安慰剂的患者的腹泻和疲劳。安全患者的试验干预期中位持续时间:欧迪沃单抗组《例患者〉为10.1个月(范围为0.03至14.2〉，安慰剂组(例患者〉为9.0个月〈范围为0.03至15.0)（表S4）。两组中有剂量延迟的患者百分比相似。在接受欧迪沃单抗组的患者中，名患者中有名(86%）的相对剂量强度为90%或更高。
患者报告的结果
至少95%的患者在基线时完成了FACT-E评估和EQ-5D-3L问卷调查,约90%的患者在治疗期间的12个月时完成了这些评估。用来比较两组之间最小二乘均方差的纵向混合模型分析显示，在EQ上，FACTE总分至少95%的患者在基线时完成了FACT-E评估和EQ-5D-3L问卷调查,约90%的患者在治疗期间的12个月时完成了这些评估。用来比较两组之间最小二乘均方差的纵向混合模型分析显示，在EQ上，FACTE总分中欧迪沃单抗和安慰剂在第53周的大多数时间点都比基线有相似的改善。-5D-3L视觉模拟量表，并在EQ-5D-3L实用指数中得分。在EQ-5D-3L视觉模拟量表上的多个时间点均观察到了用欧迪沃单抗和安慰剂进行的临床有意义的改善,但是两组均未在FACT-E总分或EQ-5D-3L实用性指数方面具有临床意义的改善分数。这些发现表明在治疗期间维持了与健康有关的生活质量(图S3)。两组患者对FACT-EGP5项目回答“我完全没有受到治疗副作用困扰”"的患者百分比相似(图S4).
讨论
新辅助放化疗联合手术是可切除，局部晚期食管或胃食管结合部癌症的公认治疗标准。但是，通常无法达到病理完全反应，大多数患者的预后较差。目前，对新辅助放化疗和手术后的标准管理是监测，开发有效的辅助治疗一直是一个遥不可及的目标。在涉及可切除，局部晚期食管或胃食管结合部癌患者的CheckMate试验中，欧迪沃单抗辅助疗法在无病生存的主要终点方面显示出优于安慰剂的疗效。试验人群包括残留病理疾病和高复发风险的患者，据报道，在新辅助放化疗和手术后没有病理完全缓解的食管或胃食管连接癌患者中，有70%至75%。7超过一半的试验患者患有淋巴结阳性疾病，这与预后特别差有关。尽管这些患者的预后不良，但欧迪沃单抗与无病生存率显着提高相关,复发或死亡风险降低31%,欧迪沃单抗组中位无病生存时间是其的两倍。在安慰剂组中。此外，Kaplan-Meier曲线的持续分离表明了其持久的优势。
在大多数预先指定的亚组中，危险比值优先于安慰剂的欧迪沃单抗，包括组织学类型〈鳞状细胞瘙和腺癌)和病理性淋巴结状态〈≥ypN1和ypN0》。没有发现白人和亚洲患者亚群之间存在重大差异。但是，黑人患者在该试验中的代表性不足,
在先前接受过治疗的晚期胃食管癌患者中，无论肿瘤细胞PD-L1表达如何，欧迪沃单抗均显示出临床益处，与单独的肿瘤细胞PD-Ll表达相比，由5或更高的综合阳性评分定义的PD-LI表达对检查点抑制剂的疗效表现出更好的丰富性。在我们的CheckMate试验中，如果肿瘤细胞
PD-L1表达低于1%或1%或更高，则对于疾病复发或死亡的相似危险比表明，无论肿瘤细胞PD-L1表达如何，佐剂欧迪沃单抗同样有效。
欧迪沃单抗组中食管癌患者亚组中疾病复发或死亡的风险更高，而不是胃食管结合部癌患者亚组。在接受欧迪沃单抗治疗的患者中，食管癌和胃食管交界癌亚组的无病生存中位数相似。然而，在接受安慰剂的患者中，胃食管连接癌患者的中位无病生存期长于食管癌患者。此外，考虑到腺癌是胃食管连接癌的最常见组织学类型，值得注意的是，腺癌亚组的风险比《0.75〉(与肿瘤位置无关〉介于食道癌(0.61〉和食道癌的风险比之间结直肠癌(0.87)，并且在腺癌患者中，欧迪沃单抗的中位无病生存期比安慰剂长8.3个月。
在接受欧迪沃单抗治疗的患者中，在手术后至少10周开始使用欧迪沃单抗治疗的患者，其无病生存获益的幅度要大于在手术后少于10周开始使用欧迪沃单抗治疗的患者。这一发现表明，在进行强烈的术前治疗后再进行手术，尤其是食管切除术，可能需要长时间的恢复。17,18但是，根据从完全切除到随机分组的时间进行分层的两个患者亚组，与安慰剂相比，使用欧迪沃单抗的中位无病生存期约长10个月，并且未发现基线特征与复发风险增加相关的明显失衡。这两个子组。
除无病生存获益外，与安慰剂相比，佐剂欧迪沃单抗的远处复发或死亡风险降低了26%，无远处转移的生存期延长了10.7个月。我们的试验正在进行中，计划对总体生存的次要终点进行分析。
凭借我们的CheckMate试验的阳性结果，食道癌或胃食管交界癌是继黑色素瘤之后的第二种肿瘤类型，因此欧迪沃单抗可以作为辅助治疗受益。仅有有限的数据将新辅助放化疗与围手术期化疗（可切除的食管，胃食管交界和胃腺癌的标准治疗方案）的结果进行比较。德国最近进行的FLOT4-AIO围手术期化疗试验不包括食道癌患者，结果无法直接与我们的CheckMate辅助疗法试验的结果进行比较。缺乏确定围手术期化疗的结果是否可以通过添加检查点抑制剂来改善的数据。
佐剂欧迪沃单抗的安全性与先前涉及胃食管和其他实体瘤患者的试验一致。据报道，少于10%的患者发生了与欧迪沃单抗有关的严重不良事件以及导致欧迪沃单抗组中止试验方案的不良事件。欧迪沃单抗辅助组中的大多数患者(86%）至少接受了计划剂量的90%。
在新辅助放化疗后食管癌或胃食管交界癌切除的患者中，与安慰剂相比，欧迪沃单抗辅助疗法的无病生存期明显更长。欧迪沃单抗的安全性与其他类型实体瘤相似。
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