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来源：中华消化内镜杂志
作者：杨世英余捷王梓桦薛寒冰
Barrett食管（Barrettesophagus，BE）是由于长期酸反流导致的，它是食管腺癌的癌前病变。有资料表明BE患者发生恶变的可能性比普通人群高30～倍，因此临床上一直在探寻治疗BE的有效方法。近年来，冷冻治疗技术逐渐应用于BE的治疗，并取得了良好的效果。冷冻治疗技术是通过内镜在病变部位喷洒冷冻介质，引起组织快速冷冻，在黏膜细胞内外形成冰冻状态扰乱细胞膜及细胞器，从而诱导细胞凋亡和缺血性坏死。某些组织在复温过程中被破坏的组织蛋白可具有新的抗原特性，激发机体的免疫系统，产生免疫和自体免疫。现就BE内镜下冷冻喷洒治疗的研究进展综述如下。
一、冷冻治疗的设备
冷冻治疗技术大致可分为两大类，分别以液氮和压缩CO2驱动。前者能使黏膜表面温度迅速下降至-℃；后者通过Joule-Thomson效应可达到-78℃左右，组织损伤深度可大于4mm。由于液氮可使温度迅速下降，在接触黏膜后会立即汽化导致消化道内压力急剧升高，因此在操作时必须放置减压管并予腹部加压，且输送管不可弯曲并需加热以防管腔冻结堵塞；而使用压缩C02，则无需担心这一问题。
目前市场上最常见的是美国食品药品管理局（FDA）批准的两种内镜下喷洒冷冻治疗设备。一种为美国CSA医疗公司生产的TheCryoSprayAblation，使用低压液氮（-℃）喷洒系统，该设备拥有一个液氮储存箱和通过7号法国导管进入标准内镜工作通道输送液氮的硬件，尽管改良后目前导管输送液氮的压力仅有2～4psi（1psi=6.kPa），但在操作前仍需放置冷冻低压胃管进行蒸发液氮气体的抽吸以帮助减压，还需护士或技工协助观察患者腹部并给予腹部加压促进气体排出。由CSA医疗公司研发的新一代低压输送液氮设备，体积更小，喷洒导管更灵活，具有可变的喷洒和抽吸功能。另一种为美国GI公司制造的ThePolarWandSystem，利用压缩C02进行喷洒，通过Joule-Thompson效应可以迅速扩展C02气体使喷洒部位冷却至左右。
二、冷冻治疗在BE治疗中的应用
1.液氮喷洒冷冻治疗：由Johnston等最先报道使用低压液氮（3～6psi）对11例BE患者进行了冷冻治疗，其中重度异型增生（high-gradedysplasia，HGD）1例、轻度异型增生（low-gradedysplasia，LGD）5例、中度异型增生2例、无增生3例，术后6个月的随访过程中所有患者取得BE逆转，其中9例为完全逆转（包括HGD者），未出现出血、食管狭窄及穿孔等并发症，但随后发现2例远端鳞柱交接带出现特殊肠化。Shaheen等对98例HGD的BE患者进行了冷冻治疗，其中60例完成治疗计划,黏膜平均长度5.3cm，在接受平均每例3.4次的治疗后，58例（97%）HGD彻底根除，52例（87%）根除所有类型的异型增生，34例（57%）肠上皮化生彻底根除，未发生穿孔等严重并发症，在随后平均10.5个月的随访中，有2例（3%）出现鳞状上皮化生。Greenwald等对77例食管病变患者的冷冻治疗疗效进行了评估，包括HGD45例、黏膜内癌13例、侵袭性癌10例、不伴异型增生7例和重度鳞状异型增生2例，初次冷冻治疗后仅有1例病变食管长度并未改变，24例HGD完全逆转，在17例伴有HGD患者中HGD、异型增生及肠化的完全逆转分别为94%、88%和53%，在4例黏膜内癌患者中癌、HGD、异型增生及肠化的完全逆转分别为%、%、%和75%，在3例食管腺癌（I期）的患者中癌、HGD、异型增生及肠化的完全逆转分别为%、%、67%和67%，有48%（/）的治疗过程无副作用发生，Logistic模型分析结果表明BE长度英6cm出现症状的可能性增大，而症状与年龄、性别、治疗的早晚、治疗的地点无关。
Cosain等为了评估冷冻治疗的长期安全，将32例HGD的BE（任意长度）患者纳入研究。在长达2年的随访中，HGD达到%的逆转，肠化达到84%（27/32）的逆转。在随后的随访中（24～57个月），HGD的逆转率为97%（31/32），肠化的逆转率为81%（26/32），有6例（18%）患者HGD复发，经过再一次冷冻治疗有5例达到了完全消除，另一例患者进展为腺癌。13例（41%）复发肠化，其中11例复发部位在鳞柱交接部位以下，但BE的长度在复发上并无显著性差异。所以在伴有异型增生的BE患者中，应用液氮冷冻治疗安全有效，成功消除异型增生和肠化的同时还能降低复发率并能延缓癌症进展。
2.C02喷洒冷冻治疗：现存文献对使用C02进行喷洒冷冻消融的报道较少，跟内镜下液氮喷洒相比，C02喷洒冷冻治疗的操作更为简便、易于掌握，并且成本更低，还可减少液氮引起的不适感和穿孔率。Xue等对内镜下加压C02气体喷洒冷冻治疗BE进行了试点研究，纳入22例患者，包括6例LGD和16例肠化，在第1次冷冻治疗后所有患者的食管长度变短，4例肠化患者完全逆转，第2次冷冻治疗后3例LGD和7例肠化患者完全逆转，第3次治疗后剩余6例（2例LGD和4例肠化）患者也完全逆转，该项研究中20例患者均完成了治疗，在平均2次（1～3次）的冷冻治疗后达到BE的完全逆转，但在随访（平均随访10个月）中发现，到6个月时有3例（13.6%）患者复发，其中1例发生了肠化但无结构性异常，另两例发展为鳞状上皮下肠化。
而Canto等为了评估C02冷冻治疗作为首选或挽救治疗用于HGD或瘤形成的BE的安全性及远期有效性，共纳入78例瘤形成的BE患者。在年至年间，共有64例患者进行了治疗（20例为首次治疗，44例为挽救治疗）和随访（平均4.2年）。在随访1年的时候，肿瘤的完全消除率为77%（10/13），异型增生的逆转为89%（57/64），HGD的逆转为94%（60/64，其中首次治疗组为%、挽救治疗组为91%），肠化的逆转为55%（35/64）。在后期的随访中，肿瘤挽救治疗的完全有效达87%（57/64），特殊疾病的死亡率为2%（1/68），在消除肿瘤治疗失败的4例（6%，均在挽救治疗组）患者中随后又成功逆转了2例，检测到复发或新的肠化为31%（20/64，其中首次治疗组6例、挽救治疗组14例）。回顾整个研究可以发现，C02冷冻治疗在肿瘤形成的BE首次治疗或挽救治疗上都是安全有效的。
三、治疗剂量及深度
冷冻治疗的剂量组成包括冷冻时间、解冻时间和冻融循环次数。冷冻开始时间是指目标区域完全形成冰冻（看到在组织上完全形成白霜），而不是看到第1次霜冻出现的时间。在解冻时间上还没有很好的研究数据，但至少持续到靶组织已完全解冻（看不到冰冻）。在具体的冷冻剂量上没有一致的方案，利用液氮喷洒系统进行动物实验发现，10s×4个周期和20s×2个周期的冷冻治疗可达到黏膜下坏死，通常至少需要45s的解冻时间并在治疗周期后可持续几分钟，延长解冻时间与靶组织的彻底深度冷冻相关。同样的治疗周期在患者身上得到了证实。目前利用液氮进行冷冻治疗常用的是20s×2个周期的治疗模式，但在治疗肿瘤、结节性病灶和治疗效果欠佳时可延长治疗时间（通常增加至30s）和治疗周期。
在动物实验中利用C02冷冻治疗时发现，15s可使黏膜坏死，30s时达到黏膜下坏死，45～60s可延伸到固有肌层。目前利用C02进行冷冻治疗时常用的方案为每个部位进行8个周期治疗，每次10～15s冰冻。还要根据选择治疗的部位来确定，结节性病变喷洒范围大概为1～2cm2，而普通的异型增生部位可扩大到2～3cm2，要覆盖到大范围病变部位则需要分8个部位进行治疗。平均来说，一段长的BE需要3～4次喷洒才能完全冷冻。目前冷冻治疗的最佳剂量仍存在争议，为了取得更安全简便高效的BE冷冻治疗效果，还需要更多的研究去优化冷冻的剂量及方案。
四、不良反应
目前相关的研究数据显示在动物实验和临床治疗中均未发现严重的并发症和不良反应，治疗部位出现溃疡、狭窄、疼痛是主要的并发症。在冷冻治疗后出现溃疡时，可应用质子泵抑制剂（PPI）并将下次治疗推迟到溃疡愈合，应用PPI可有效预防进一步的消化道损伤。需要注意的是，在应用液氮进行冷冻治疗时的食管压力迅速增高，有效排气是关键。狭窄是食管严重损伤的并发症，可引起食管狭窄损伤的因素有胃食管反流病、放射消融术、腐蚀剂的摄人和食管切除术后的缺血。在所有BE治疗术包括光动力治疗、EMR、APC、射频消融术、冷冻治疗中都会发生狭窄，但冷冻治疗与其他热消融治疗相比不同之处在于黏膜是完整的而不是摧毁黏膜，所以发生的并发症更少。尽管冷冻治疗可能引起狭窄，但有趣的是有研究显示冷冻治疗可成功用于声门狭窄的治疗。少数患者治疗后会出现疼痛，但极少数需要镇痛药，大部分可自行缓解。另外，Clmidhry等应用液氮进行BE冷冻治疗时发生了1例罕见的患者脸部皮下气肿。
五、复发情况
内镜喷洒冷冻治疗可有效治疗HGD的BE，但冷冻治疗后的复发检测也很重要。Dumot等利用液氮治疗了31例HGD的BE患者，其中3例复发且位于鳞柱交接部以下，1例在完全逆转1年后（3次活检）复发为侵袭癌。Halsey等对36例HGD的BE患者进行液氮喷洒冷冻治疗，复发率为30%（11/36），平均复发周期为6.5个月，大多数患者在冷冻治疗达到完全逆转后复发为肠化（伴或不伴异型增生），且复发部位多数（82%）位于新鳞柱交接区域下方。最近，Scholvinck等利用新设备——球囊共聚焦冷冻消融系统（cryoballoonfocalablationsystem，CbFAS）治疗BE，可弥补冷冻喷洒治疗和射频消融的缺陷，如控制部位大小、多次冷冻治疗、精确喷洒剂量、排气问题和需大型设备等，该研究中平坦的BE（有无异型增生均可）治疗后大多数患者的鳞状上皮得到再生，但治疗后的复发仍然需要密切随访。
六、BE的其他内镜下治疗方法
BE的内镜下治疗主要包括机械性移除食管黏膜和黏膜消融，前者主要有EMR和ESD，后者有APC、射频消融术等。EMR在消化道早期肿瘤中运用较为广泛，其特征性优点是不但可达到治疗目的，而且还可得到组织标本，提供病理诊断依据，为其他内镜治疗以及手术治疗提供病理学依据，是目前治疗食管结节性HGD的首选。由于BE黏膜的异型增生和癌变典型表现是镶嵌式的，内镜下判断病变的深度和范围会有一定困难。尽管ESD可有效切除较大的病变，但切除较大的病变时用时偏长，易发生出血、穿孔、术后狭窄等诸多并发症，且操作的复杂性、对操作者要求较高使其临床应用推广受到限制，因此不少患者应用ESD治疗尚存困难。APC是非接触治疗，不产生粘连效应，一次治疗的面积较大，其最大的优点是凝固深度一般＜3mm，只要操作得当，很少出现穿孔，其常见并发症有食管狭窄、胸骨后不适感等。而冷冻治疗的范围更广，短时间内可覆盖食管腔全周。其次，冷冻治疗操作更为简便，冷冻管伸出2～3cm后仅需简单转动即可，而安全有效的APC治疗则取决于内镜操作者本身技术熟练程度，术中必须把APC治疗管稳定控制在病变黏膜1～3mm处，为避免穿孔，往往会出现治疗深度不均匀、治疗间缝隙。射频消融球囊技术操作简便，并发症较少，是长节段BE的理想治疗手段，因能使电极与黏膜均匀接触，使消融区域在深度上保持一致性，因此被广泛用于HGD的BE和早期食管腺癌的治疗，但射频消融也会引起一些不良反应和并发症，包括发热、胸痛、恶心、呕吐，严重的可引起食管狭窄，但其狭窄率远远低于EMR。
七、总结
综上所述，对于BE患者内镜下冷冻治疗的操作简便、并发症少，费用成本低，具有良好的耐受性、安全性和有效性，可成为临床微创治疗BE的一种新型有效的治疗手段。尽管冷冻治疗在BE、一些少见的血管性病变以及部分消化道出血患者中显示出良好的疗效，但由于设备和技术推广的限制，国内冷冻治疗更多应用在心血管疾病及皮肤疾病方面，在消化道疾病中的应用研究较少，在应用过程中尚存在许多问题，比如不同病变的治疗剂量、周期、两次洽疗间隔时间、随访时机和方法、不良反应的观察检测、预防及处理等，皆需更多临床研究数据的支持。
文献来源：中华消化内镜杂志，,34（5）：-
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