甲状腺自身抗体阳性
问题1：单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇甲状腺功能可能出现哪些损害?
Glinoer等进行的一项前瞻性研究，对87例甲状腺功能正常、TPOAb阳性的妇女孕前及妊娠早期进行评估，发现有近20％妇女在妊娠时TSH4mIU/L；Negro等进行的RCT研究证实，在甲状腺功能正常而甲状腺自身抗体阳性妇女中，TSH水平随着妊娠进展而逐渐增高，在妊娠第12周平均增高1.7～3.5mIU/L，仅有19％妇女在分娩时TSH水平正常。这些研究证实：在妊娠期甲状腺激素需求增加的情况下，已经受到自身免疫损伤的甲状腺可以出现亚临床甲减或者临床甲减。总体来说，抗体阳性患者在妊娠前3个月，残留的甲状腺功能仍然可以满足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病态的甲状腺因为失代偿可出现亚临床甲减或者临床甲减。
问题22：对甲状腺自身抗体阳性(甲状腺功能正常)孕妇如何治疗和监测?
应对甲状腺功能正常但甲状腺抗体阳性的孕妇进行监测，每4～6周检查一次。如果发现TSH升高幅度超过了正常范围，应该及时给予治疗。由于在妊娠期对甲状腺激素的需求逐渐增高，所以在妊娠中期需要连续监测。在妊娠26～32周应至少检测一次。
推荐1：甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是TPOAb的滴度超过试剂盒提供的参考值上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH升高和降低，也称为甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性(推荐级别A)。
推荐2：甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH。妊娠前半期。血清TSH应该每4-6周检测一次，在妊娠26-32周应至少检测一次。如果发现TSH超过了妊娠特异的参考值范围，应该给予L-T4治疗(推荐级别B)。
问题3：甲状腺自身抗体阳性与流产之间有联系吗?
Stagnaro—Green研究组首次指出了流产和甲状腺自身抗体之间的关系。甲状腺自身抗体阳性的患者流产风险增加1倍。Glinoer研究组报道TPOAb阳性者流产风险增加3倍。Sezer研究组在一项研究中发现甲状腺自身抗体阳性妇女的流产率没有增加。然而，他们发现与足月妊娠妇女相比，有较高滴度TgAb的孕妇易发生流产。8项病例对照研究和10项随访研究的meta分析获得了甲状腺自身抗体和自然流产之间的关系。英国伦敦女王玛丽大学对甲状腺自身抗体与流产关系的31项研究进行了系统回顾和meta分析，其中19项是队列研究，12项是病例对照研究，涉及研究对象例。28项研究证实甲状腺抗体与流产显著相关。抗体阳性组的流产发生率升高3倍，补充L-T4组流产的发生率减少52％。
问题4：甲状腺自身抗体阳-眭与反复性自然流产之间有联系吗?
反复性自然流产是指自然流产连续发生3次或以上者。Ifivani研究组的病例对照研究发现RSA患者的甲状腺自身抗体阳性率显著增高。Kutteh发现，与名健康对照者比较，名甲状腺自身抗体阳性妇女RSA的发生率增高。Pratt研究组报道RSA的甲状腺自身抗体阳性妇女，下一次妊娠的流产风险升高；但是Esplin研究组发现RSA妇女和健康对照者之间甲状腺自身抗体阳性率没有差别。
问题5：甲状腺自身抗体对人工辅助生殖的影响
一些研究报告，甲状腺自身抗体阳性妇女接受辅助生殖技术治疗，其流产的风险显著增加；另一些研究没有得出相关性。对于4项研究的meta分析显示，甲状腺自身抗体阳性时流产风险增高。
问题6：甲状腺自身抗体与早产之间的联系
早产是指妊娠28～37周之间出生者。Glinoer等的前瞻研究中发现甲状腺自身抗体阳性妇女的早产率明显升高；Ghafoor等对名甲状腺功能正常妇女进行评估发现，TPOAb阳性妇女比TPOAb阴性妇女的早产发生率显著增高；Iijima等未发现甲状腺自身抗体阳性妇女的早产风险升高；Haddow等报告妊娠早期甲状腺抗体阳性妇女的胎膜早破明显增加，而早产的发生率没有增加。孕32周前发生的早产和甲状腺自身抗体阳性之间有联系。英国伦敦女王玛丽大学分析了甲状腺自身抗体与早产关系的5项研究，涉及研究对象例，结果提示抗体阳性组早产发生率升高2倍，L-T4治疗可以使早产发生危险减少69％。
问题7：L-T4干预甲状腺自身抗体对早产有治疗效果吗?
目前仅有一项来自Negro等的前瞻性干预试验，与甲状腺功能正常TPOAb阴性妇女相比，甲状腺功能正常TPOAb阳性妇女早产风险增加。经L-T4干预后，早产发生率明显低于非干预组。
推荐3：甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险，但是干预治疗的RCT研究甚少，不推荐也不反对给予干预治疗(推荐级别I)。
产后甲状腺炎
问题1：产后甲状腺炎（PPT）的诊断
PPT是自身免疫甲状腺炎的一个类型。一般在产后发病，整个病程持续6～12个月。典型病例临床经历三期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。实验室检查TPOAb或(和)TgAb阳性。TT4、FT4先升高后降低,碘摄取率先降低后升高。PPT甲状腺毒症期需要与产后发生的Graves病鉴别。PPT的甲状腺毒症是由于甲状腺组织破坏，甲状腺激素漏出所致，而Graves病甲状腺毒症是由于甲状腺功能亢进(甲亢)所致。Graves病甲亢病情较重，常伴有眼征，促甲状腺激素受体抗体(TRAb)阳性。
推荐1：PPT在产后1年内发病。持续6～12个月。典型病例临床经历3期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。妊娠初期TPOAb阳性妇女，30％～50％发生PPT(推荐级别A)。
问题2：产后甲状腺炎（PPT）的患病率
PPT的患病率8.1％(1.1％一16.7％)。患有其他免疫性疾病的妇女会增加患PPT的风险。1型糖尿病发生PPT为25％，慢性病毒性肝炎为25％，系统性红斑狼疮为14％。44％PPT有Graves病病史。70％PPT于第二次分娩后再患PPT。正在用L-T4治疗桥本甲状腺炎的妇女甲状腺若未完全萎缩，一旦怀孕，会增加患PPT的风险。
问题3：产后甲状腺炎（PPT）与抑郁症的联系
很多研究评估了PPT与产后抑郁症的关系，得出结论不同。2个研究报告：在不考虑甲状腺功能减低的前提下，甲状腺自身抗体与产后抑郁有明显的相关性。另一项研究则报告两者无相关性。一项前瞻性临床试验采用L-T4与安慰剂治疗TPOAb阳性的产后抑郁症，结果显示没有差异。
问题4：产后甲状腺炎（PPT）的甲状腺毒症期如何治疗？
产后甲状腺炎甲状腺毒症期的症状往往比较温和，不主张给予抗甲状腺药物(ATD)治疗。对有症状的妇女可选用β受体阻滞剂治疗，例如普萘洛尔，采取尽量小的剂量，需要用药数月。
推荐2：甲状腺毒症期不给予ATD治疗。β受体阻断剂(例如普萘洛尔)可以减轻症状。β受体阻断剂尽量使用最小剂量，疗程尽量缩短(推荐级别B)。
问题5：产后甲状腺炎（PPT）的甲减如何治疗？
产后甲状腺炎甲减期症状严重者可以给予L-T4治疗。随访频度：每4～8周一次。在治疗6～12个月后，可以尝试逐渐减小剂量。对于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的妇女不应减小L-T4的治疗剂量。
推荐3:甲状腺毒症期之后，每1～2个月复查一次血清TSH，目的是及时发现甲减期(推荐级别B)。
推荐4：甲减期给予L-T4治疗，每4～8周复查一次血清TSH(推荐级别B)。
推荐5：甲减期持续治疗6～12个月后，L-T4开始逐渐减量。如果此时患者正在哺乳，暂不减少L-T4的剂量(推荐级别C)。
问题6：如何估计产后甲状腺炎（PPT）的预后？
一年之内10％-20％甲状腺功能已经恢复正常的妇女发展为永久性甲减。在5-8年期间，约有50％的妇女发展为永久性甲减。发生永久性甲减的危险因素包括：甲减程度，TPOAb滴度，产妇年龄及流产史等。所以PPT患者在发病后8年内，应当每年复查TSH，尽早发现甲减，尽早治疗。
推荐6：20％以上PPT患者发展为永久性甲减。需要在发病后8年内每年检查血清TSH，早期发现永久性甲减并给予治疗(推荐级别A)。
推荐7：使用L-T4不能预防TPOAb阳性孕妇产后发生PPT(推荐级别D)。
妊娠期甲状腺毒症
问题1：妊娠期甲状腺毒症的病因
妊娠期甲状腺毒症患病率为1％，其中临床甲亢占0.4％，亚临床甲亢占0.6％。分析病因，Graves病占85％,包括妊娠前和新发Graves病；妊娠甲亢综合征(SGH)也称为一过性甲亢占10％；甲状腺高功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等仅占5％。
推荐1：T1期血清TSH0.1mlU/L。提示存在甲状腺毒症的可能。应当进一步测定FT4、TT3、TRAb和TPOAb。但是禁忌碘摄取率和放射性核素扫描检查。禁忌做碘治疗(推荐级别A)。
问题2：妊娠甲亢综合征（SGH）的诊断
SGH发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多，过度刺激甲状腺激素产生有关。临床特点是8～10周发病，心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，血清FT和TT4升高，血清TSH降低或者不能测及，甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐(hyperemesisgravidarum)相关，30％～60％妊娠剧吐者发生SGH。Tan等报告39例妊娠甲亢合并妊娠剧吐，妊娠8～9周FT升高至40pmol／L，妊娠14-15周FT恢复正常，妊娠19周TSH仍处于被抑制状态。SGH需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有眼征及TRAb、TPOAb等甲状腺自身抗体阳性。
推荐2：血清TSH0.1mlU／L，FT4妊娠特异参考值上限，排除妊娠甲亢综合征(SGH)后，甲亢诊断可以成立(推荐级别A)。
问题3：妊娠甲亢综合征（SGH）的处理
SGH以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗，因为一般在妊娠14-18周，血清甲状腺激素可以恢复至正常。当SGH与Graves甲亢鉴别困难时，可以短期使用ATD[如丙基硫氧嘧啶(PTU)]。Graves病甲亢不易缓解，需要ATD进一步治疗。
推荐3：SGH与胎盘分泌过量的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗(推荐级别A)。
问题3：Graves病妇女怀孕前治疗方法的选择
如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者碘治疗，有下述推荐要点：(1)患者TRAb高滴度，计划在2年内怀孕者，应当选择甲状腺手术切除。因为应用碘治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，影响胎儿的质量；(2)碘治疗前48h，需要做妊娠试验，核实是否怀孕，以避免碘对胎儿的辐射作用；(3)甲状腺手术或者治疗后6个月方可怀孕。这个阶段接受L-T4的替代治疗，使血清TSH维持在0.3—2.5mIU/L水平。
如果Graves病患者选择ATD治疗，有下述推荐要点：(1)甲巯咪唑(MMI)和PTU对母亲和胎儿都有风险；(2)MMI有可能致胎儿畸形的风险，所以建议计划怀孕前停用MMI，改换PTU。妊娠T1期优先选用PTU，MMI为二线选择；(3)T1期过后，再改换为MMI，避免PTU的肝脏毒性发生。
妊娠期间甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关。甲状腺毒症控制不良与流产、妊娠高血压、早产、低体重儿、宫内生长限制、死产(胎儿在分娩时死亡)、甲状腺危象及孕妇充血性心衰相关。
推荐4：已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常后考虑怀孕，碘治疗的甲亢患者至少需要6个月后怀孕《推荐级别A)。
问题4：控制妊娠期发生的甲亢如何选择药物?
常用的ATD有两种：MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报道，主要是皮肤发育不全和“甲巯咪唑相关的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的闭锁、颜面畸形。所以在怀孕前和妊娠T1期优先选择PTU，避免使用MMI。但是最近美国FDA报告PTU可能起肝脏损害，甚至导致急性肝脏衰竭，建议仅在妊娠T1期使用PTU，以减少造成肝脏损伤的几率。所以，除T1期外，优先选择MMI。PTU与MMI的等效剂量比是10:1到15:1(即PTUmg=MMI7.5～10mg)。ATD起始剂量取决于症状的严重程度及血清甲状腺激素的水平。总的来说，ATD起始剂量如下：MMI5-15mg/d，或者PTU50-mg/d，每日分次服用。对于U引起的急性肝衰竭国内尚缺乏调查报告。在PrI1u和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应(特别是血象和肝功能)。
β肾上腺素受体阻断剂，普萘洛尔20-30mg／d，每6-8h服用，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻断剂长期治疗与宫内生长限制、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用。β肾上腺素受体阻断剂可用于甲状腺切除术前准备。
推荐5：控制妊娠期甲亢，T1期优先选择PTU。MMI为二线选择。T2、T3期优先选择MMI(推荐级别I)。
推荐6：控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与L-T4联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲减(推荐级别D)。
问题5：控制妊娠期甲亢控制的目标
ATD可以通过胎盘屏障。为了避免对胎儿的不良影响，应当使用最小剂量的ATD实现其控制目标，即孕妇血清F-T4值接近或者轻度高于参考值上限。
治疗起始阶段每2～4周监测一次TSH和FT4，达到目标值后每4～6周监测一次。应该避免ATD的过度治疗，因为有导致胎儿甲状腺肿及甲减的可能。孕妇血清是甲亢控制的主要监测指标，因为血清TSH在妊娠期间几乎测不到。不推荐血清TT3，作为监测指标，因为有文献报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高；但是T3型甲状腺毒症孕妇除外。从自然病程看，Graves病甲亢在妊娠T1期可加重，此后逐渐
改善。所以，妊娠中后期可以减少ATD剂量，在妊娠T3期有20％～30％患者可以停用ATD；但伴有高水平TRAb的孕妇除外，这些病例中ATD需持续应用直到分娩。Graves病症状加重经常发生在分娩后。
推荐7：妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清。控制的目标是使血清FT接近或者轻度高于参考值的上限(推荐级别B)。
推荐8：应用ATD治疗的妇女，FT4和TSH应当每2～6周监测一次(推荐级别B)。
问题6：妊娠期可否采取手术疗法治疗甲亢?
妊娠期甲亢采取甲状腺切除术的适应证是：(1)对ATD过敏；(2)需要大剂量ATD才能控制甲亢；(3)患者不依从ATD治疗。如果确定手术，1、2期是最佳时间。手术时测定孕妇TRAb滴度，以评估胎儿发生甲亢的潜在危险性。推荐应用B受体阻断剂和短期碘化钾溶液(50～mg／d)行术前准备。
推荐9：妊娠期间原则上不采取手术疗法治疗甲亢。如果确实需要，甲状腺切除术选择的最佳时机是T2期的后半期。
问题7：孕妇TRAb滴度测定的意义
TRAb滴度是Graves病活动的主要标志。TRAb滴度升高提示可能发生下列情况：(1)胎儿甲亢；(2)新生儿甲亢；(3)胎儿甲减；(4)新生儿甲减；(5)中枢性甲减。
上述并发症的发生依赖下述因素：(1)妊娠期间甲亢控制不佳可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减；(2)过量ATD与胎儿及新生儿甲减有关旧；(3)在妊娠22～26周时高滴度TRAb是胎儿或新生儿甲亢的危险因素)；(4)95％活动性Graves甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲状腺切除手术后依然持续升高。
妊娠Graves病需要监测TRAb的适应证：(1)母亲有活动性甲亢；(2)放射性碘治疗病史；(3)曾有生产甲亢婴儿的病史；(4)曾在妊娠期间行甲状腺切除术治疗甲亢。在活动性Graves病或者既往Graves甲亢病史的孕妇，胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1％和5％，如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿／新生儿甲亢的发病率及死亡率。
妊娠24～28周时测定血清TRAb对评估妊娠结局是有帮助的。TRAb高于参考值上限3倍以上提示需要对胎儿行密切随访，最好与母婴治疗医师合作。所以有人推荐在妊娠24-28周时检测，因为抗体浓度一般在妊娠20周时开始降低。
推荐10：如果患有Graves病甲亢，或者既往有Graves病病史。应当在妊娠2O一24周测定血清TRAb。此时的TRAb滴度对评估妊娠结局有帮助(推荐级别B)。
问题8：胎儿和新生儿甲亢的诊断
Graves病妊娠妇女胎儿和新生儿甲亢的患病率约为1％。Mitsuda报告例Graves病妊娠妇女，其中新生儿甲亢(包括亚临床甲亢)发生率5．6％，新生儿一过性甲减占10.7％。母体甲状腺刺激抗体通过胎盘到达胎儿，刺激胎儿甲状腺，引起甲亢。主要发生于存在高滴度TRAb(TRAb30％或者TSAb％)的Graves病妇女。通常于期发病，先有胎儿甲亢，出生后为新生儿甲亢。新生儿体内的TSAb平均持续1个月，可以延至产后4个月。随着新生儿TSAb消失，甲亢缓解。
胎儿心动过速是怀疑胎儿甲亢的最早体征。心率次／rain，持续10rain以上(胎儿心率的正常值是：妊娠21～30周，心率~次／min；妊娠31～40周，心率次／min)。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征，发生在心动过速以前。超声检查是发现甲状腺肿的主要方法，不同胎龄的甲状腺体积已有报告。超声检查还可以发现胎儿骨龄加速和宫内生长迟缓。
新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10d左右出现，由于母体抗甲状腺药物或抑制性抗体同时存在，症状体征可能在生后即出现或推迟至数天后。具有甲亢高危因素的新生儿，如存在功能性甲状腺毒症的证据、妊娠期母亲接受过抗甲状腺药物、母体甲状腺刺激免疫球蛋白滴度较高、具有继发于TSH受体突变所致的新生儿甲亢家族史等，在出生后均应密切监测新生儿甲状腺功能。出现明显甲状腺毒症，血清FT3、FT4、TT3和TT4水平增高，TSH降低即可诊断新生儿甲亢。
新生儿甲亢的治疗包括抗甲状腺药物、碘剂和其他支持对症处理。由甲状腺刺激免疫球蛋白所致的新生儿甲亢为暂时性，当母体抗体从新生儿体内清除之后即可恢复正常。
推荐11：对存在高滴度TRAb的孕妇，需要从T2期开始监测胎儿心率，超声检查JI~JL的甲状腺体积。对于具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能(推荐级别I)。
问题9：Graves甲亢哺乳期如何治疗？
哺乳期间适量服用ATD是安全的。因为PTU的肝脏毒性原因，应当首选MMI。MMI剂量达到20-30mg／d，对于母婴都是安全的。PTU可以作为二线药物，mg／d也是安全的。服药方法是在哺乳后分次服药，并且监测婴儿的甲状腺功能。
推荐12：哺乳期抗甲状腺药物应当首选MMI。20-30mg／d剂量是安全的。PTU作为二线药物。ATD应当在哺乳后服用(推荐级别A)。
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