作者：陶晶
审核：朱军
单位：全国妇幼卫生监测办公室/中国出生缺陷监测中心
一、定义
22q11.2微缺失综合征是由人类染色体22q11.2缺失引起的遗传综合征，是人类最常见的微缺失综合征。主要包括有：DiGeorge综合征（OMIM#）；腭心面综合征(velocardiofacialsyndrome，VCFS;OMIM#)；椎干异常面容综合征（Conotruncalanomalyfacesyndrome，CSFS/CTAF,OMIM#）；Cayler心面综合征（Caylercardiofacialsyndrome，OMIM#）；OpitzG/BBB综合征（OpitzG/BBBsyndrome，OMIM#）等。
二、临床特征
22q11.2微缺失综合征的患者有一系列症状，包括：
?先天性心脏病（74%的患者），尤其是先天性心脏锥干畸形（法洛四联症、主动脉弓中断、室间隔缺损及动脉干）
?上腭畸形（69%），尤其是腭咽闭合功能不全、腭粘膜下裂、双裂腭裂和腭裂
?典型的面部特征（出现在大多数北欧后裔中）
?学习障碍（70%-90%）
?免疫缺陷（不管临床表现如何）（77%）
?低血钙症（50%）
?显著的进食及下咽问题；便秘伴或不伴发结构性胃肠异常（肠旋转不良、肛门闭锁和Hirschsprung希尔施普龙病）
?肾脏异常（31%）
?听力丧失（包括传导性耳聋和感音神经性耳聋）
?喉气管食管异常
?生长激素缺乏症
?自体免疫疾病
?痉挛（自发性或与低低血钙症有关）
?包括脊髓栓系在内的中枢神经系统异常
?骨骼畸形（脊柱侧凸伴或不伴发脊柱畸形、畸形足、多指、趾畸形和颅早闭缝）
?眼部异常（斜视、后胚胎环、视网膜血管迂曲、硬化性角膜和无眼畸形）
?牙釉质发育不全
?恶性肿瘤（较为少见）
发育迟缓（尤其是语言延迟）、智力残疾以及学习障碍（当语言智商高于执行智商时非语言学习障碍）最为常见。
在约20%的儿童中发现自闭症或自闭症谱系障碍，在25%的成年人中发现精神病（特别是精神分裂症）；然而，注意力缺失紊乱、焦虑、持续言语以及社交障碍也较为常见。
三、诊断/检测
采用荧光原位杂交法（FISH）、多重连接依赖性探针扩增法（MLPA）或染色体微阵列法（CMA）在22号染色体亚显微缺失的患者中诊断出22q11.2缺失综合征。目前，不到5%的22q11.2微缺失综合征患者的常规细胞遗传学检测及FISH检测结果为正常。不过，随着DGCR（DiGeorge染色体区）（不包括含N25或TUPLEFISH探针的区域）内非典型或嵌套缺失的患者通过MLPA技术被确认，这一数据可能有所变化。
四、治疗
临床治疗：多学科综合治疗团队，包括下列学科：过敏学、听力学、心脏病学、心脏外科、儿童发育/心理学、牙科学、内分泌系统、耳鼻喉科、肠胃病学、普通儿科学、普通外科学、免疫学、临床遗传学、神经病学、神经外科、眼科学、矫形外科学、耳鼻喉科学、整形外科学、精神病学、肺部、风湿病学、言语能力以及泌尿学等满足受累者特定需求的。钙剂补充以及转诊至内分泌学家进行低血钙症和甲状腺观察；进食困难的具体策略（进食时改变汤匙位置；胃食管反流治疗以及胃肠运动功能障碍）；教育性干预及语言障碍矫正/由于有延误风险在诊断之初就引进的手语疗法。生长激素缺乏症视为普通病症进行治疗。免疫缺陷征需要对感染进行积极治疗；很少需要预防性抗生素、IVIG治疗或胸腺移植。精神疾病的早期诊断和干预有助于改善长期预后。
预防继发性并发症：不建议采用活疫苗对淋巴细胞异常的婴儿进行免疫接种；接种活疫苗前重新对孩童时期免疫状态进行评估；有必要进行评估免疫结果的抗体研究；确认免疫系统正常前建议使用受过辐照的血液制品；术前术后应进行血清游离钙检测以避免低血钙抽搐；在进行涉及咽腔的外科手术前对颈动脉进行评估；腺样体切除术前考虑对言语能力的可能影响；在手术治疗/体育活动期间颈部过度伸展前应进行颈动脉评估；在进行咽部手术时应做术前术后睡眠研究；在外科手术前进行血小板容积和功能评估。
五、遗传咨询
（一）遗传方式
22q11.2微缺失综合征是一种邻近基因缺失综合征，遗传方式为常染色体显性遗传方式。大多数22q11.2缺失综合征是每个细胞的一条22号染色体上有一个3Mb碱基对的缺失，这段缺失大约涉及30-40个基因。其中位于22q11.21的TBX1可能导致22q11.2微缺失综合征的大多数临床特征。
（二）家庭成员的风险
1．先证者的父母
（1）超过90%的先证者存在新发22q11.2缺失。
（2）约10%患者的缺失遗传于父母。
（3）由于一些轻微受影响的成年人（以及携有体细胞嵌合体的普通成年人）得以确认，建议先证者的父母接受FISH或MLPA检测评估。
2.先证者的兄弟姐妹
先证者兄弟姐妹患病的风险取决于其父母的状态：
（1）若针对22q11.2微缺失综合征患者父母所做的检测结果正常，则患者兄弟姐妹患病风险低，但由于现已确定父母体内含有生殖细胞嵌合体或低水平体细胞嵌合体，因此兄弟姐妹的风险还是高于一般人群。
（2）若先证者父母也患有22q11.2微缺失综合征，则每个兄弟姐妹的患病风险为50%。
3.先证者的后代
22q11.2微缺失综合征患者的后代遗传到22q11.2缺失综合征的概率为50%。
4.先证者的其他家庭成员
其他家庭成员患病的风险取决于先证者父母的状态。若父母一方出现缺失，则其家庭成员也有患病风险。
（三）产前诊断
1.高危妊娠
（1）分子遗传学检测。采用FISH、MLPA或微阵列分析进行的产前诊断可能是基于家族病史或超声检查结果。可对孕15-18周通过羊膜腔穿刺术获得的胎儿细胞，或孕10-12周时通过绒毛活检获得的胎儿细胞进行分析。
（2）超声评估。对于风险高的妊娠，可在孕18-22周时通过高分辨率超声检查来筛查腭和其他相关的异常，并通过超声心动图检测来筛查心脏异常。
2.低风险妊娠
在个别无家族病史但22q11.2微缺失综合征患病风险增加的妊娠中，通过常规超声检查确认的先天性心脏病和（或）腭裂或唇裂/腭裂来指导诊断，尤其是对于心脏锥干畸形（如主动脉弓中断、动脉干、法洛四联症和室间隔缺损）的患者。其他与22q11.2微缺失综合征有关且在出生前就能确定的结构异常包括：先天性膈疝、脐疝或腹股沟疝、气管食管瘘/食管闭锁/喉闭锁、多指症、颅缝早闭、多小脑回和肾脏异常。此外，羊水过多也很常见。可采用微阵列分析、MLPA或FISH对胎儿细胞染色体进行分析。在妊娠后期进行22q11.2微缺失综合征的诊断有助于围产期管理。
六、详细信息
关于22q11.2微缺失综合征的相关详细内容，包括流行病学、临床特征、诊断、治疗、遗传学等内容，请在《出生缺陷风险咨询工作站》中查阅。
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