文献
今日分享一篇发表在AnnSurgOncol杂志年的文献，通讯作者是美国Colorado大学Anschutz医学院肿瘤外科的MartinD.McCarter教授。
前言
食管腺癌是一种特别致命的恶性肿瘤，其发病率在在过去的20年里不断上升，许多随机对照试验已经证明，对于可切除的食管癌/EGH癌，新辅助治疗和围手术期治疗比单纯手术治疗有更好的生存获益。虽然手术仍然是治疗性治疗的关键，但同时进行新辅助放化疗(nCRT)或围手术期化疗的多模式治疗已经成为治疗方案的重要组成部分，现在被认为是治疗的标准尽管有这些进步，食管癌的生存率仍然很低，治疗方法的改进是迫切需要的。
由于患者往往死于全身转移而不是局部复发，一种改善全身控制和长期预后的策略是利用诱导化疗(IC)加nCRT(IC+nCRT)。几项回顾性研究表明，nCRT联合IC可以改善病理完全缓解(pCR)、总生存期(OS)和无病生存期(DFS)，特别是在较晚期食管腺癌患者中。这种治疗方法也被应用于其他胃肠道肿瘤，效果良好例如，最近的一项系统综述显示，与传统的nCRT相比，IC+nCRT联合用于直肠癌的新辅助治疗使pCR增加了39%。此外，IC的应用可能有助于个性化治疗，如IC后行PETCT扫描既可以帮助预后，也可以帮助指导nCRT期间化疗药物的选择，以提高pCR率和OS。
年，Ajani等报道了一项II期随机对照试验的结果，该试验评估了IC对接受三联疗法的患者的疗效，并得出结论，与单纯nCRT相比，联合IC并无OS或pCR显著的获益。然而，该研究的二次分析表明IC+nCRT可能对高分化至中分化食管癌OS有利。
本研究的目的是通过评估来自大型国家数据库的真实结果，来比较IC+nCRT和单独nCRT对可切除的食管和胃食管结合部腺癌的治疗效果，从而克服小型研究的一些局限性。我们的研究使用放疗前序贯化疗时间作为替代nCRT前IC的使用。
摘要
目的
新辅助化疗联合同步放疗(nCRT)用于治疗食管腺癌和食管胃结合部腺癌是一种可被接受的治疗方案。本研究的目的是评估nCRT前的诱导化疗(IC)与仅接受nCRT治疗的食管癌/GEJ腺癌患者相比，是否有更好的病理完全缓解(pCR)和总生存期(OS)。
方法
使用国家癌症数据库(NCDB)，从年到年接受nCRT和根治性食管切除术的食管癌/GEJ腺癌患者被纳入。化疗和放疗开始日期被用来确定在nCRT前接受IC治疗的队列，与术前只接受同步nCRT的患者相比。倾向加权来平衡组间的患者、疾病和设施协变量。
结果
例患者符合纳入标准，其中例(95%)接受nCRT,例(5%)接受IC+nCRT。在倾向加权后，接受IC+nCRT对nCRT(HR0.82;95%可信区间0.74-0.92;p0.)，IC+nCRT组中位OS为3.38年，nCRT组为2.45年。对-年确诊的患者，IC+nCRT组与nCRT组相比，有更高的pCR率(OR1.59;95%CI，1.14-2.21;p=0.)。
结论
在近期的患者队列研究中，IC+nCRT与显著的OS获益以及更高的pCR率相关。这些结果值得考虑一个足够有力的前瞻性多中心研究，以进一步评估这些观察到的差异。
讨论
尽管治疗手段不断进步，但食管癌患者的5年生存率仍很低，选择接受新辅助治疗和手术的患者5年生存率为25-47%。虽然nCRT加手术或围手术期化疗已成为可手术疾病患者的治疗标准，但这些患者的最佳新辅助治疗方案仍存在争议。考虑到大多数患者死于全身转移，无论采用nCRT还是围手术期化疗，都面临着显著的局部复发风险，因此，强化全身性化疗联合术前CRT可能会使患者受益。在nCRT治疗方案中联合IC可以提高全身疾病控制，同时保持CRT的局部疗效。名患者,这是迄今为止最大的队列研究使用全国比较治疗结果数据库比较IC+nCRT方案与nCRT方案用于治疗食管癌和GEJ腺癌,在序贯化疗前放疗时间nCRT之前使用的IC。
一些单中心回顾性研究表明，对于可切除的食管癌，IC联合nCRT与提高pCR率、OS和DFS相关。一项II期随机临床试验(NCT)中，对例接受三联模式治疗的可切除食管癌患者进行了评估，这些患者在-年间被随机分为nCRT或IC+nCRT。IC期和nCRT期化疗方案均为奥沙利铂/5-FU。试验的主要结果是pCR，次要结果包括OS、R0切除率和术后死亡率。该试验观察到IC+nCRT组患者的pCR率为26%，nCRT组为13%，p=0.。虽然未达到显著统计学差异，但它确实显示出了联用IC的优势，这提出了一个问题，即该研究是否在检测pCR的统计显著性差异方面能力不足。此外，未发现两组之间的OS有统计学上的显著差异，nCRT组的中位OS为45.6个月(3.8年)，IC+nCRT组的中位OS为43.7个月(3.6年)，并得出结论，在nCRT方案进一步得到发展之前，似乎联合IC未见获益。然而，一项随访亚组分析发现，中度或高分化肿瘤患者的5年OS在IC+nCRT组(74%)高于nCRT组(50%)，提示IC可能在这一亚组患者中发挥作用。
在我们-年的研究中，同样观察到IC+nCRT治疗提高pCR率的总体趋势，但在单变量分析中没有达到统计学意义(21.2%VS16.9%)。然而,进一步分析发现,患者早期诊断时期(-)没有更高的几率pCR与OS，IC+nCRT比nCRT(16.9%VS15.1%)。在后时期(-),IC+nCRT与更高的pCR率(27.4%VS18.8%)相关。这一临界值是相关的，因为它与具有里程碑意义的CROSS试验的公布相一致，该试验将卡铂/紫杉醇确定为nCRT期间使用的标准化疗方案，而不是早期基于顺铂的nCRT方案。在我们目前的研究中，IC+nCRT组也有统计学意义上的生存获益，IC+nCRT组的中位OS为3.38年，而nCRT组的中位OS为2.45年。
尽管仅有的一项II期随机临床试验(NCT)的结果显示，在所有患者中，IC+nCRT并无生存获益，但这些结果支持IC+nCRT的使用有几个潜在的原因。首先，研究人群的不同之处在于，目前的研究仅包括食管腺癌患者，并代表了国家水平的数据。NCT试验中GEJ肿瘤患者的比例也稍高(33%VS28%)。在基线淋巴结阳性的患者百分比(60%)和低分化肿瘤患者百分比(50%)方面，研究人群是相似的。此外，利用来自NCDB的数据，我们无法筛选那些开始接受新辅助治疗，随后出现疾病进展或并发症，之后无法进行手术切除的患者。考虑到nCRT联合IC的时间过程较长，在这一较长的时间过程中，肿瘤侵袭性更高的患者可能出现进展，这可能会使这些结果产生偏差。在NCT试验中，63名患者中只有1人在试验的IC化疗阶段出现M1转移。nCRT后有4例患者因M1转移而未行手术，而nCRT组有2例，这表明这种影响可能很小。
IC也可能在改善预后中发挥作用，并有助于nCRT期间的化疗的个性化选择。CALGB(Alliance)试验使用PET/CT评估接受改良FOLFOX-6或卡铂/紫杉醇方案的食管癌患者对IC的反应。诱导治疗后，那些基于PET/CT显示有反应的患者在CRT期继续进行相同的化疗组合，而无反应的患者在CRT期接受替代方案。开始应用FOLFOX并有PET反应的患者的pCR率为38%，而开始应用卡铂/紫杉醇并有PET反应的患者的pCR率为10.75%。在基于PET成像的无应答者中，pCR率为15.6%，与历史对照的5%的pCR率相比更好。基于PET/CT结果的IC阳性反应也与OS有统计学相关性，这表明这种反应也可以作为一种预后指标。因此，IC可以通过识别对特定方案有反应的患者来帮助定制患者的nCRT方案，未来评估IC疗效的试验应该纳入这一方法。在英国的试验中,研究者用于IC和CRT阶段和在CRT阶段时的无应答化疗方案,这可能会限制IC的临床效益,作为食管癌的系统性化疗方案不断地发展和改进(例如,FOLFOX-6和FLOT),诱导化疗的影响也可能增加。
我们的研究有几个局限性，包括其回顾性的性质，具有较高的偏倚和混杂风险比前瞻性随机试验。在我们的研究中，我们已经采取了几种策略来最小化这些因素，包括倾向匹配队列，使协变量在治疗组之间均匀分布，评估协变量之间的潜在相互作用，并使用逻辑回归来评估治疗效果。在使用大型国家数据库方面也存在一些限制，例如可能出医院之间的治疗细节差异，以及国家数据库的某些限制。其中一个局限性是缺乏两组特定化疗方案和周期的数据。IC+nCRT组的疗效改善可能是由于化疗方案比nCRT组更好，尽管我们没有任何理由相信这是事实。
值得注意的是，我们使用从化疗开始日期到放疗开始日期的时间间隔来代替nCRT和nCRT前的诱导化疗。由于数据库的性质，我们无法确定是否所有化疗后开始放疗超过6周的患者都真的打算接受IC治疗，或者是否有其他原因选择治疗时机。序贯时间的另一种可能的解释可能包括那些最初被错误地认为患有转移的患者，或者有不确定的发现提示转移性疾病(例如，一个非特异性的肺结节)，因此开始了化疗方案，以评估他们对全身治疗的反应。另一个假设的替代方案可能包括那些最初拒绝手术，因此正在接受明确化疗的患者。另一个限制是，在本研究中，开始采用新辅助治疗方案的患者，其疾病在治疗过程中发生进展，因此没有进行手术切除，这可能过高估计了本研究的OS和pCR率。
尽管有这些限制，我们的研究还是有几个优点。使用国家数据库可以获得更大的样本量，以及关于生存和pCR的数据。它还提供了基于真实世界结果的评估，这医院环境，而不是临床试验的受控环境。
编者
作者想法很有启发，数据可信，然而pCR情况，只能依赖手术切除后才能真正验证......