[引用本文]
陈世耀,蒋颖溢,黄晓铨.食管胃静脉曲张出血合并门静脉血栓的临床监测与处理[J].中华消化内镜杂志,,39(5):-.
ChenShiyao,JiangYingyi,HuangXiaoquan.Clinicalsurveillanceandmanagementofportalveinthrombosisinpatientswithesophagealandgastricvaricealbleeding[J].ChinJDigEndosc,,39(5):-.
DOI:10./cma.j.cn--
专家论坛食管胃静脉曲张出血合并门静脉血栓的临床监测与处理作者单位陈世耀1,2蒋颖溢1黄晓铨1
1医院消化科；
2医院内镜中心
通信作者：陈世耀
Email：Chen.shiyao
zs?hospital.sh.cn陈世耀
(医院消化科及内镜中心副主任)
医院消化科及内镜中心副主任，主任医师，博士生导师。现任复旦大学临床医学院常务副院长，医院内科教研室主任、临床技能培训中心主任，复旦大学循证医学中心副主任，兼任闵行分院消化科主任。先后担任中华医学会临床流行病学和循证医学分会主任委员,上海医学会理事、食管胃静脉曲张治疗分会主任委员、内科学分会副主任委员。致力于慢性肝病的筛查和管理、门静脉高压食管胃静脉曲张的内镜处理与综合诊疗，提出并推广多项食管胃静脉曲张内镜治疗新技术，减少门静脉高压患者内镜治疗后的再出血率，改善肝硬化患者的长期生存质量
门静脉血栓是肝硬化常见的并发症，也出现在非肝硬化性门静脉高压疾病中，门静脉血栓进一步加重门静脉高压，增加食管胃静脉曲张出血风险。对于合并食管胃静脉曲张的门静脉血栓患者，抗凝治疗与出血风险存在矛盾。明确门静脉血栓的病因与危险因素，对门静脉血栓进行诊断分类，对食管胃静脉曲张出血高危的血栓患者进行动态监测和个体化分层诊疗，是改善食管胃静脉曲张出血合并门静脉血栓患者预后的关键。
食管和胃静脉曲张； 肝硬化；门静脉血栓形成； 抗凝治疗； 临床监测
基金项目：上海市科委医学引导类项目（）
门静脉血栓（PVT）是门静脉系统各级血管的部分或完全血栓形成，常常发生在肝硬化患者中，也可能出现在非肝硬化性的系统疾病中，包括门静脉海绵样变、骨髓增殖性疾病，可引起或进一步加重门静脉高压食管胃静脉曲张破裂出血［1］。肝硬化患者的PVT发病隐匿，常在肝硬化随访检查时发现，一般无特异性临床症状。肝硬化患者PVT的年发生率4.6%~12.8%，与肝硬化进程相关。其中，31%~70%的血栓可以自行缓解或者消失，出现急性临床症状的PVT患者较为少见［2］。肝硬化患者凝血系统失衡，PVT形成对肝硬化患者预后的影响仍存在争议，对于合并PVT的食管胃静脉曲张破裂出血患者，抗凝与止血存在矛盾，也是临床争议的焦点。
一、PVT的病因与危险因素
PVT的形成与多种因素相关，包括局部因素和系统因素。肝硬化患者PVT的形成大多与门静脉局部因素相关。肝硬化状态下，门静脉压力升高、门静脉流速减慢，凝血功能平衡破坏等可导致PVT形成风险明显升高［3?4］。脾切除、肝脏手术、内镜下组织黏合剂注射治疗等手术操作均可能进一步加重局部血管的损伤［3?4］，合并恶性肿瘤的肝硬化患者更容易存在高凝状态，PVT的形成风险增高。肝硬化患者在食管胃静脉曲张破裂出血后凝血系统激活，可进一步促进PVT形成，而PVT形成可能进一步增加食管胃静脉曲张破裂出血风险。内镜治疗可能加重PVT的形成，这部分患者一般存在血液高凝状态，有门静脉部分或附壁血栓形成的基础。对合并大量腹水、组织胶用量较多等内镜治疗高风险患者，治疗后出现腹痛不缓解、便血、D-二聚体升高等，应考虑急性PVT形成或者加重，及时诊断并尽早开始抗凝治疗与抗炎治疗是改善预后的关键。
非肝硬化性PVT形成的危险因素则以系统性因素为主，主要包括各种可引起血液高凝状态的疾病。引起PVT形成的获得性因素有骨髓增殖性肿瘤（包括原发性血小板增多症、真性红细胞增多症等）、JAK2VF突变、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、抗磷脂综合征等。遗传性因素包括凝血因子VLeiden突变、凝血酶原基因GA突变、遗传性抗凝血酶缺陷症、蛋白C/蛋白S缺乏等［1，5］。此外，妊娠、口服避孕药等外界因素也可能诱发PVT形成［6］。对于这部分患者，积极明确原发病并针对原发病进行治疗，辅以抗凝治疗及内镜下治疗预防再出血是改善预后的关键。
门静脉系统炎症致内皮损伤促进PVT形成，胰腺炎、胆囊炎、脐带感染等局部炎症也是常见的促进PVT形成的高危因素。近年来发现，肝硬化患者肠道菌群紊乱、肠源性内毒素水平升高以及肠道菌群代谢物可导致门静脉系统血管损伤，增强凝血酶生成，促进PVT形成［7］。我们前期研究发现合并PVT的肝硬化患者血清IL?6及TNF?α水平显著高于不合并PVT的肝硬化患者［8］，肝硬化合并PVT患者小肠细菌过生长阳性率显著高于肝硬化不合并PVT者（51.56%比26.23%，P=0.）。但肠道菌群及其代谢物，在门静脉系统炎症致PVT形成中的作用机制有待进一步研究，抗炎治疗及干预肠道菌群代谢物可能成为PVT治疗的新靶点。
二、PVT的诊断与分类
临床上诊断PVT主要依靠影像学检查，包括门静脉系统超声、门静脉血管CT以及MRI等。门静脉系统超声可以判断患者有无PVT，并初步探查PVT累及的血管及阻塞程度。由于其简便无创和可重复，也是肝硬化患者合并PVT筛查、评估的首选方法，但容易受到胃肠道积气等影响，定量诊断存在一定难度。门静脉血管CT重建和MRI可以准确判断PVT累及的血管及具体阻塞程度，也有助于门静脉癌栓和PVT的鉴别。目前常用的PVT分级分类系统主要有两类，一类是根据血栓累及部位和范围分级，另一类根据血栓栓塞程度分级［2，5］。Yerdel分级系统最早是为肝移植术前评估提出的，是较为经典的根据血栓累及部分和范围分级的系统，根据血栓累及门静脉、肠系膜上静脉的程度和范围分为4级［9］。1级：血栓阻塞门静脉管腔50%，伴或不伴肠系膜上静脉轻度血栓；2级：血栓阻塞门静脉管腔≥50%，伴或不伴肠系膜上静脉轻度血栓；3级：门静脉及近端肠系膜上静脉完全血栓；4级：门静脉、近端肠系膜上静脉、远端肠系膜上静脉完全血栓。近年来，国内学者提出将PVT分为附壁血栓、部分性血栓、阻塞性血栓（血栓完全阻塞，可伴有门静脉海绵样变）和条索化血栓（血栓完全机化，可伴有门静脉海绵样变）［10?11］，可更好的进行临床决策和抗凝治疗后血栓变化的监测。PVT累及范围与治疗效果相关，我们前期研究发现，血栓累及门静脉主干及左右支、肠系膜上静脉显著影响食管胃静脉曲张内镜治疗的疗效［12］。但是，目前尚缺乏充分考虑了血栓的位置、范围、程度和功能，并能有效指导临床PVT治疗和疗效评估的分类系统。
对于肝硬化特别是合并恶性肿瘤的患者，需要区别门静脉癌栓和PVT，癌栓诊断需结合患者病史、肿瘤标志物、影像学检查结果等初步判断，癌栓患者一般存在门静脉扩张、血栓强化、新生血管、血栓附近肿瘤形成或血清甲胎蛋白水平超过10μg/L等特征［1］。
三、急性与非急性PVT形成的监测与处理
急性血栓形成与慢性血栓形成主要通过患者的临床表现、实验室检查及影像学检查结果鉴别。急性PVT多累及肠系膜静脉，患者可出现腹痛、恶心、呕吐、发热等肠缺血及肠坏死临床表现，门静脉超声可见低回声团块，腹部血管CT影像除了门静脉系统腔内充盈缺损，可同时伴有肠壁增厚、肠腔扩张积液、肠系膜间积液等表现。对于急性PVT形成，无论是否合并肝硬化，都应该立即完善多学科会诊，评估介入溶栓/取栓，外科手术切除坏死肠管的必要性和可能性，评估抗凝治疗和抗生素治疗的必要性和安全性。我们的经验，对于急性食管胃静脉曲张破裂出血合并广泛PVT形成的患者，在急诊内镜处理静脉曲张破裂出血后，及时进行抗凝治疗可以改变预后。纳入4项研究共例患者的Meta分析提示，接受抗凝治疗的患者发生自发食管胃静脉曲张破裂出血的风险较不治疗患者显著下降（OR=0.，95%CI：0.06~0.94，P=0.04）［13］。
非急性PVT形成常常在肝硬化患者随访检查时发现，不伴有急腹症等临床症状，影像学可见门静脉血管充盈缺损。合并门静脉海绵样变也提示长期慢性血栓形成。对于非肝硬化性慢性PVT形成的诊疗，重点在于积极寻找潜在的原发疾病并针对原发病进行治疗，评估抗凝治疗的获益风险后进行个体化治疗。对于合并肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血的PVT患者，应在内镜下食管静脉曲张套扎联合胃静脉曲张组织黏合剂栓塞治疗预防再出血后尽早启动抗凝治疗。对血栓栓塞程度较小，如附壁血栓、部分血栓形成的患者，是否积极抗凝专家观点存在争议，指南建议密切观察随访。若血栓持续进展或出现相关临床症状，应及时进行抗凝治疗。若抗凝治疗后血栓持续进展，应及时评估介入下经颈静脉门体分流术或外科手术治疗指征［14］。对存在慢性陈旧性或门静脉海绵样变性的血栓患者进行抗凝治疗的获益尚未明确。
四、PVT患者预后与个体化处理
PVT长期存在会促进门静脉侧支循环开放、门静脉海绵样变，增加介入治疗及肝移植的难度，增加肝硬化患者食管胃静脉曲张出血及远期死亡的风险［14］。但是，现有的关于PVT对患者预后影响的研究看法不一，大部分研究提示PVT的存在对肝硬化病程无明显影响，PVT的进展与肝硬化病情加重无明显关联［15?17］。也有研究认为肝硬化合并PVT患者院内死亡率高，失代偿期肝硬化患者更易出现PVT，但是血栓不影响肝硬化患者的预后［18?19］。评价文献可以发现，这些研究纳入的患者肝硬化病情严重程度不一、PVT类型及进展情况不同，仅简单区分部分和完全性血栓，未考虑急性和慢性血栓形成等因素，未对PVT累及血管、范围及程度进行具体分析。我们的研究发现合并门静脉主干及左右支血栓和肠系膜上静脉血栓的肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血患者内镜治疗后1年的再出血率显著增加（HR=4.95，95%CI：2.05~11.95，P0.01），血栓组患者内镜治疗后60d、d和1年的无出血率显著低于无PVT组（P=0.），血栓是影响预后的重要因素，单纯脾静脉血栓不影响内镜治疗后再出血风险［12］。
对于肝硬化食管胃静脉曲张合并PVT的患者，应进行个体化分层处理评估，同时考虑基础疾病、PVT形成急慢、血栓累及范围、肝功能状态、凝血功能、合并食管胃静脉曲张出血风险程度与内镜治疗等。重度食管胃静脉曲张的PVT患者尤其需要注意抗凝治疗前的处理，抗凝治疗前建议应用内镜治疗进行食管胃静脉曲张破裂出血的一级预防。Meta分析提示，长期应用非选择性β受体阻滞剂也会促进PVT进展（OR=4.62，95%CI：2.50~8.53，P0.）［20］。抗凝治疗应及早开始，不要推迟到β受体阻滞剂长期应用后再开始［14］。对已经发生食管胃静脉曲张破裂出血的PVT患者，通过评估适合进行内镜治疗的，应尽早进行食管胃静脉曲张内镜治疗（二级预防），在内镜治疗评估食管胃静脉曲张破裂出血风险较低后尽早启动抗凝治疗。
PVT治疗常用抗凝药物包括维生素K拮抗剂、低分子肝素以及新型口服抗凝药等。维生素K拮抗剂如华法林应用时需监测国际标准化比值（INR）以调整用药剂量，但肝硬化患者基线INR水平相对较高，如何设置肝硬化患者INR参考数值有待研究。低分子肝素用药剂量相对固定，对肝硬化患者来说安全性也比较高，但需要监测患者肾功能，皮下注射也带来一定不便。新型口服抗凝药如利伐沙班等较为方便，不需要频繁监测凝血功能，但因存在一定肝毒性，应用于失代偿期肝硬化患者的安全性和疗效有待进一步研究。
参考文献
[1] IntagliataNM,CaldwellSH,TripodiA.Diagnosis,development,andtreatmentofportalveinthrombosisinpatientswithandwithoutcirrhosis[J].Gastroenterology,,(6):2-.e1.DOI:10./j.gastro..01..
[2] SarinSK,PhilipsCA,KamathPS,etal.Towarda
