来源：中华病理学杂志
作者：来茂徳，徐芳英（浙江大学医学院病理与病理生理学系）滕晓东（浙江大医院病理科）
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虽然胃肠道病变在日常病理科外检中最多，但对病理医师来说吸引力不大，原因是与淋巴造血系统、软组织及神经系统相比，胃肠道病变日常诊断的难度不大，一般也不会成为平时读片的重点。也就是说，在胃肠道病理的诊断和研究中，大多数高年资的病理医师掌握得比较好，常规诊断不会出现明显的差错，但医学不仅仅是科学，而是科学和艺术的结合。其艺术性体现在将循证医学与现代分子医学结合，将同一类病或同一种病进行更细致的分类，为实施个体化治疗提供可靠的诊断依据。胃肠道病理的艺术性是近年来全世界病理界追求的目标。我们国家由于病理体制上的问题，亚专科发展得不够好，在这方面没有大的作为，对世界范围内胃肠道病理进步的贡献很小，分析WHO及其他专著引用的文献就可以看出这一点。近年来胃肠道病理有许多新的进展，如特殊病原体引起的感染性病变、营养物质吸收不良性疾病、Barrett食管与食管下端腺癌的关系、胃肠道间质瘤（GIST）、结直肠锯齿状病变、多种遗传性癌综合征等已在国内文献上有不少的论述。本文主要阐述几个新近有共识和有争议的问题并对这些问题作简要的评述，希望引起大家的 在结直肠癌中，只要微乳头结构占肿瘤总体的5%以上，即可判定存在微乳头结构，它占肿瘤总体的百分比和淋巴结转移及预后并无关系。也就是说，只要达到5%这个分界值，肿瘤就具有特定的生物学行为。我们研究发现，微乳头结构只在TNM分期I~II期中与淋巴结转移相关，而在TNM分期III~IV期中则与淋巴结转移无关；微乳头结构的存在是TNM分期I~II期患者的独立预后因素，但对于TNM分期III~IV期患者而言，微乳头结构并无预后意义[6]。在微乳头状结直肠癌的研究中，“微乳头结构是一种非常独特的结构，它的存在意味着肿瘤更具侵袭性的生物学行为和患者生存期较短”，这一点已为大家所认可。因此在病理诊断时明确是有意义的，但是5%这个分界值还是值得进一步研究的。因为微乳头状癌只占腺癌的10%~15%，因此文献报道的病例数一般都不大，不能进行进一步的分层分析。另外只有TNMI~II期腺癌微乳头的出现才有价值，而对III~IV期腺癌并无意义。为此我们可以从I~II期中分离出一组髙风险的病例组。有必要对更多病例进行前瞻性研究，通过研究可以认识这组微乳头状癌的真实面目。
微乳头结构是一个在常规切片上就能确定的形态学结构，并且有特定的生物学意义，应该在日常的病理诊断中给予明确。但在临床病理诊断时要注意和下列病变鉴别，腺癌组织由于脱水过度使组织收缩、腺上皮脱离基底膜而形成类似微乳头的结构，腺癌伴广泛的淋巴管浸润时淋巴管内癌组织类似微乳头结构以及肿瘤芽比较多的肿瘤等等。事实上，仅脱水过度使腺上皮脱离基底膜时形成的形态有时不易鉴别，其他只要掌握形态学诊断要点鉴别不难，还可通过免疫组织化学上皮细胞膜抗原（EMA）染色加以区别。在普通腺癌时，EMA阳性在腔内缘，而微乳头结构时阳性在细胞团外周的细胞膜，即所谓IMPC中的“外翻性”阳性。当然有文献报道，癌性腺上皮脱离基底膜并非完全是由于脱水造成的，可能是本身的结构缺陷所造成的，这类肿瘤淋巴结转移率高，预后也较差[7]。如果这种假设是正确的话，他们两者的形成机制值得进一步研究。
肿瘤芽（tumorbudding）是指肿瘤浸润前沿单个或小丛（不超过5个）的未分化肿瘤细胞，通过HE切片便可判断。年Broders首次提出在肿瘤活跃的侵袭前缘存在未分化的肿瘤细胞，直到年Imai[8]提出CPL分期系统时才首次明确提出肿瘤芽现象，之后又有一些学者对肿瘤芽与预后的关系进行了研究，并认为肿瘤芽在恶性肿瘤中具有预后意义，但20世纪60年代以后，这一概念未受 神经内分泌肿瘤分级依据肿瘤组织的核分裂象和Ki-67阳性指数来区分。G1：核分裂象2个/10HPF和（或）Ki-67阳性指数≤2%；G2：核分裂象2~20个/10HPF和（或）Ki-67阳性指数3%-20%；G3：核分裂象20个/10HPF和（或）Ki67阳性指数20%。在计数核分裂象时至少要计50个HPF，1HPF=2mm2；确定Ki-67阳性指数时要计数-个细胞。
NEC又称神经内分泌肿瘤3级（NETG3）。一般分化比较差，异型性很明显，常常有不同程度的坏死。依据细胞形态分大细胞和小细胞两型。MANEC既有普通腺癌成分又有神经内分泌癌的成分，每一个成分都必须超过30%。如没有达到这个比例就不能诊断为MANEC，只能诊断腺癌伴神经内分泌分化。神经内分泌肿瘤免疫组织化学染色常可以鉴定内分泌激素，如临床上出现相应的激素综合征才可以诊断相应的肿瘤，如生长抑素瘤、胃泌素瘤等。临床上没有激素综合征一般不诊断特指的肿瘤，可以加以说明，如NET免疫组织化学显示伴胃泌素产生。
上述分类操作上不复杂，在日常诊断中比较容易应用。目前的问题是在诊断时选择怎样一组神经内分泌标记来确诊神经内分泌肿瘤，目前还没有一个标志物在神经内分泌肿瘤能%表达。另一个重要的任务是需要有大样本的随访资料，分析病理形态学类型与治疗和预后的关系，从而提出更为科学的神经内分泌肿瘤的分类。只要有合作精神，这一工作在中国最有条件做，因为中国有最大的患者群体。
四、胃肠道肿瘤的分子靶向诊断与治疗
胃肠道肿瘤的靶向治疗应该是肿瘤靶向治疗的典范，如GIST的甲磺酸伊马替尼治疗、ras突变指导的结直肠癌靶向治疗以及HER2阳性胃癌的曲妥珠单抗应用等等。
在结直肠癌靶向治疗中，应用抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体类药物，如西妥昔单抗治疗前，必须要检测是否有K-ras基因突变。有突变（30%-50%）的个体对药物无效。这一结论已为大家所接受，但要注意的是部分没有K-ras突变的结直肠癌患者用药后仍然无效。主要原因为：第一，目前所进行的K-ras突变检测，主要 抗HER2治疗在乳腺癌中疗效已经得到肯定。现已发现在胃癌中约有9%-23%的病例HER2阳性并且HER2阳性的胃癌患者预后较差[15]。ToGA（trastuzumabforgastriccancer）研究证实，HER2阳性的晚期胃癌联合应用曲妥珠单抗，患者的总生存率明显提髙[16]。但目前的研究表明，在胃癌中HER2的表达和在乳腺癌中不一样，不能简单地用乳腺癌中的判别标准，包括荧光原位杂交（FISH）的结果也同样如此。迄今国内还没有大样本的胃癌免疫组织化学HER2表达的研究，因此病理界要加强合作做好这个基础工作，为临床正确实施胃癌的粑向治疗服务。
五、几种新近明确的遗传性疾病的病理学和分子特征
遗传性弥漫型胃癌（hereditarydiffusegastriccancer,HDGC）是一种以胃弥漫型印戒细胞癌和乳腺小叶癌为特征的常染色体显性的癌易感综合征。该综合征的遗传基础是E-cadherin（CDH1）基因生殖细胞突变[17-18]。临床上患者发现胃癌时往往已经处于晚期，发病年龄常差异很大，14~85岁不等，死于胃癌的最小年龄是14岁[19]。认识本病的意义在于对符合临床诊断标准的人群须行基因检测。那些有CDH1突变的、年龄大于20岁的高危家族成员应行全胃切除，这样的处理对患者非常好，常常是治愈性的。现在的问题是，我们虽然诊断了许多胃印戒细胞癌，包括年轻患者，但能否及时发现和正确诊断HDGC，需要大家进一步 MUTYH相关息肉病（MUTYH-associatedpolyposis,MAP）是年认识的一种常染色体隐性遗传病，其特征是患者有不同类型、数量不等的息肉，具有进展为恶性的倾向。和家族性腺瘤性息肉病及不典型家族性腺瘤性息肉病不同，MAP常常发病年龄晚，平均年龄约45岁[2]，但是癌变率髙，与无携带者相比，MUTYH生殖细胞系双等位基因突变和单等位基因携带者结直肠癌发生率均可增高，前者是无携带者的50倍，后者为3倍，到65岁时几乎%发生癌[20-21]；由于MAP是常染色体隐性遗传病，临床筛选较为困难，遗传学检测成为确定MAP及MUTYH突变携带者的惟一可靠方法，所以分子病理学检测是我们迫在眉睫的任务。中国人群中MAP少见报道，关于MUTYH基因与结直肠癌关系的研究也较少，所以我们目前的首要问题是要明确中国MAP流行病学及MUTYH突变情况，推出适合中国人的监测和筛选标准，确定易感人群，建立并实施有效的干预手段，这均应该是胃肠肿瘤工作者的责任。
（参考文献略）
来茂徳，徐芳英赞赏
