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孙益峰，姜皓耀，顾海勇，等．磁性括约肌增强器治疗胃食管反流病19例初步临床结果分析[J]．中华外科杂志，，58（9）：-．
磁性括约肌增强器治疗胃食管反流病19例初步临床结果分析孙益峰 姜皓耀 顾海勇 何毅 杨煜 张晓彬 杨洋 华荣 郭旭峰 叶波 茅腾 李志刚
｛上海医院胸外科食管亚专科｝
食管下括约肌（loweresophagealsphincter，LES）功能异常是胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）的病理生理学基础[1,2,3]。质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）的应用可缓解约40%的GERD患者的症状[4]，但不能改变LES结构和功能的异常。传统Nissen手术后，患者吞咽困难及肠胃胀气、不能打嗝的发生率偏高，有一定的二次手术率，影响部分患者的生活质量[5]。磁性括约肌增强器（magneticsphincteraugmentation，MSA）通过磁珠间磁力增强LES处的收缩力，提高胃食管连接处抵御胃反流的能力，其用于GERD治疗的可行性实验及临床安全性、有效性试验已在国外完成，不仅抗反流结果令人鼓舞，而且手术简单、作用持久、症状改善满意、不可耐受并发症发生率低[6,7]。我院与宁波胜杰康生物科技有限公司联合医院-胜杰康公司磁性括约肌增强器（ShengJieKangCo.andShanghaiChestHospitalmagneticsphincteraugmentation，SS-MSA），对LES的增效作用已通过动物实验证实[8]，现将初步临床试验结果报告如下。
资料与方法一、试验设计
本试验于年8月至年12月实施，为前瞻性、单组目标值研究，观察评价试验器械（SS-MSA，浙江宁波胜杰康生物科技有限公司生产，医疗器械备案号：浙械临备0161号）的有效性和安全性，评估对LES抗反流屏障功能的改善作用。按照国家食品药品监督管理总局与相关卫生监管部门颁布的《医疗器械注册管理办法》及《医疗器械临床试验质量管理规范》等法律法规的要求，该器械具备实施临床试验的条件（图1,图2）。本研究获我院伦理委员会审批（批号：LS），入组患者均签署知情同意书。
图1 医院-胜杰康公司磁性括约肌增强器示意图：1A示闭合状态，1B示磁环打开状态 图2 医院-胜杰康公司磁性括约肌增强器辅助测量工具示意图：前推把手，软管伸出成环形，软管末端的头端连接管内磁铁吸住金属套管头；后拉把手，软管组成的环形与食管外径相切时，读取后推杆上刻度数，选择对应规格器械
磁性括约肌增强器由磁链和辅助线两部分构成，其中磁链由磁性搭扣、磁珠和连接线组成。辅助测量工具由把手、手柄、外管、连接管（内含磁铁）、套管头、软管组成，其作用为测量食管周径，根据测量数值选择安装型号。本产品规格型号包括SI-10~SI-18共9种。
二、患者入组
1．纳入标准：
（1）年龄为18~75周岁，预期寿命3年；（2）生理状况可接受外科治疗，并可耐受常规麻醉和腔镜手术；（3）GERD病史≥6个月，且对药物酸中和或抑制治疗有应答；（4）需要服用PPI治疗；（5）食管pH值监测显示24h酸暴露总时间4.5%（检查前停用所有抗反流药物≥7d；（6）暂停PPI治疗期间有GERD症状。
2．排除标准：
（1）需行急诊手术；（2）近3个月内参与过其他研究性药物或器械临床试验；（3）接受过胃食管手术或抗反流外科治疗；（4）有针对GERD或Barrett食管的内镜干预治疗史；（5）疑似或确诊的食管癌或胃癌；（6）内镜检查确认食管裂孔疝最大径2cm；（7）食管测压湿咽后远端收缩积分分，或无效吞咽百分比30%；（8）C级或D级食管炎；（9）体重指数35kg/m2；（10）最近3个月每周出现≥1次的吞咽障碍症状；（11）合并硬皮病；（12）合并食管运动障碍；（13）合并食管狭窄或食管解剖结构异常；（14）合并食管-胃底静脉曲张，巴雷特食管；（15）妊娠期或哺乳期妇女，或近期有妊娠计划；（16）已知或怀疑对含钛、镍或含铁元素材料及不锈钢过敏；（17）体内有电子类植入物，或腹部有金属类植入物。
3．食管炎分级标准：
参照年LosAngeles分级系统。A级，黏膜破损≥1个，最大径≤5mm；B级，黏膜破损≥1个，最大径5mm，但无融合性病变；C级，黏膜破损有融合，但破损范围食管周径的75%；D级，黏膜破损融合，破损范围≥食管周径的75%。
三、检查指标
1．术前指标：
受试者一般情况、GERD-健康相关生活质量表（GERDhealthrelatedqualityoflifequestionnaire，GERD-Q）、食管24hpH值和阻抗监测、食管测压、上消化道内镜、食管钡剂造影。
2．术后吞咽困难：
参照Ganz等[7]提出的轻、中、重三级分类标准。轻度，吞咽时有感觉但不影响正常活动；中度，吞咽困难加重，干扰正常活动；重度，吞咽困难明显，无法工作或正常活动。
3．术后指标：
术后1、3、6个月分别记录受试者当前用药情况、GERD-Q评分。术后12个月记录受试者用药情况、GERD-Q评分、食管24hpH值监测、食管测压、上消化道内镜、食管钡剂造影、胸和腹部正侧位X线片。
四、评价指标及方式
1．主要疗效指标：
（1）酸暴露总时间，以术后第12个月的24h酸暴露总时间提示为正常（≤4.5%）或改善程度≥50%为疗效良好；（2）反流总次数。
2．次要疗效指标：
（1）术后PPI使用情况；（2）手术前后GERD-Q问卷各项评分变化。
3．安全性：
植入后第12个月随访时，通过内镜检查评价食管黏膜状态，通过X线检查确认MSA的位置。
五、手术方法
按文献[9]报告的方法植入MSA。腹腔镜下于胃食管连接处暴露食管，于食管与迷走神经后干之间建立隧道，利用食管测量工具测量食管的周径。选择合适大小的MSA，通过已建立的食管后隧道将MSA送入，将MSA首尾两端搭扣靠近，搭扣借助磁力互相扣合。剪除辅助线，手术完成。
六、脱落标准
受试者筛选合格、签署知情同意书且已获得入组编号后，仍有权随时退出本试验。无论退出原因为何，只要未完成临床试验终点观察，均视为脱落病例。主要脱落标准包括：（1）受试者撤回知情；（2）失访（包括受试者自行退出）；（3）方案偏离（含受试者依从性差）；（4）发生不良事件，不适合继续参加本次临床试验；（5）经研究者判断受试者参与本试验的风险将大于获益；（6）申办方提前中止研究。
七、随访与统计学方法
术后1、3个月通过电话进行随访，术后6、12个月来院门诊随访，随访截至年2月1日。
采用SPSS23.0统计学软件对数据进行分析。正态分布定量资料以±s表示，非正态分布定量资料以M（QR）表示，手术前后指标的比较采用配对样本t检验。以P0.05为差异有统计学意义。
结果一、入组患者资料
1．一般资料：
年8月至年12月共入组19例患者，男性14例，女性5例，年龄（32.2±7.2）岁（范围：22~50岁），身高（.7±6.2）cm（范围：~cm），体重（65.2±10.3）kg（范围：47.5~90.0kg）。GERD病史为19（54）个月。临床症状包括烧心19例、反酸3例、胸痛4例、恶心4例、反流引起睡眠障碍3例。
2．术前食管24hpH值监测和食管测压结果：
所有患者酸暴露总时间均4.5%，为8.4（7.3）%，直立位反流总时间为15.4（31.3）%，平躺位反流总时间为4.6（8.9）%，反流总次数为（）次，其中反流时间5min的次数为4（5）次，最长反流时间为11.1（15.2）min，DeMeester评分为31.5（19.9）分，LES静息压为5.6（9.6）mmHg（1mmHg=0.kPa），LES长度为（3.04±0.49）cm（范围：2.3~4.0cm），远端收缩积分为（）分，无效吞咽百分比为0（10%）。
3．术前上消化道内镜检查及食管钡剂造影：
消化内镜结果示，1例食管黏膜下段线状糜烂，1例食管炎A级，1例慢性浅表性胃炎合并胆汁反流，10例慢性浅表性胃炎，2例慢性非萎缩性胃炎，1例慢性浅表性胃炎合并胃底糜烂，1例轻度糜烂性胃窦炎，1例发现最大径2cm裂孔疝。食管钡剂造影示，1例患者发现食管裂孔疝合并食管下段近贲门处囊样扩张，考虑为食管裂孔疝Ⅰ型。
二、围手术期结果
19例受试者接受MSA植入术，手术时间63（22）min。1例合并食管裂孔疝，予以缝合1~2针修复裂孔。使用的MSA型号包括SI-13号2例，SI-14号11例，SI-15号5例，SI-17号1例。术后住院时间3（2）d，未发生术后并发症。其中1例患者第一次置入SI-15号MSA后，自述抗反流效果不佳，术后第2天二次手术更换为SI-13号MSA。
三、随访结果和不良事件
截至年2月1日，19例患者完成术后1个月随访。14例有轻到中度吞咽困难术后1~3个月内缓解，不影响正常进食。1例患者术后1个月左右出现严重吞咽困难，难以耐受，将MSA取出（按脱落病例处理）。1例患者术后出现腹泻，住院治疗后症状缓解，无后遗症。随访患者均能打嗝。
上消化道内镜检查完成5例，胃镜均顺利通过，胃食管结合部黏膜光整，齿状线明显，腔内未见MSA压痕。
食管钡剂造影完成5例，见MSA固定良好，造影剂通畅，MSA开合良好。
四、主要终点及次要终点分析
5例患者完成术后1年食管pH值监测及食管测压，与术前比较，反流总时间、直立位反流总时间、平躺位反流总时间、反流总次数、反流时间5min的次数、最长反流时间、DeMeester评分均较术前下降，LES静息压较术前提高（表2）。
表1 5例胃食管反流病患者磁性括约肌增强器植入前后食管24hpH值监测及食管测压结果的比较[M（QR）]
术前19例患者的GERD-Q问卷评分为11（6）分。分别有18、15、10、5例患者完成术后1、3、6、12个月的GERD-Q问卷，评分分别为6（2）、7（3）、6（2）、6（1）分。术前所有患者均规律服用PPI，术后1、3、6、12个月时PPI使用率分别为6/18、5/15、3/10、1/5（此例患者为间断服用）。
讨论MSA由若干颗互相连接的，由钛合金外壳及密封于其内的磁体构成的"珠子"组成。通过腹腔镜将MSA在食管外固定于LES功能区，借助珠子间磁力形成的向心力，可增强LES处向内的压力，补充LES抗反流屏障功能。Ganz等[7]通过临床试验证实，MSA植入后患者生活质量得分明显提高，87%（72/83）的患者停用PPI，中位酸暴露总时间、Demeester评分、GERD-Q评分明显下降。Warren等[10]报告了MSA植入后2年的随访结果，中位酸暴露总时间、DeMeester评分、GERD-Q评分分别由术前的10.9%、37.9分、26分明显下降为术后的4.3%、15.6分、5分；PPI使用率由术前的95%下降为术后的17%。MSA植入可明显改善患者的生活质量，客观上抑制酸反流，是一种新的外科抗反流术式。
目前尚无MSA应用于中国GERD患者的临床报告。本组患者结果显示，MSA植入后1个月GERD-Q评分即较术前下降[6（2）分比11（6）分]，PPI使用率从19/19降为6/18。5例患者完成术后1年随访，食管24hpH值监测酸暴露总时间等各项指标均恢复正常，食管测压结果显示LES静息压明显提高。初步结果显示，无论是症状改善或客观指标，SS-MSA治疗我国GERD患者效果良好，与国外同类产品临床应用结果相似。
Warren等[11]和Riegler等[12]比较了MSA与Nissen手术的有效性和安全性，发现两者疗效相似，在手术时间、术后患者嗳气和呕吐功能等指标上MSA优于Nissen手术，患者舒适度亦更优。Asti等[13]进行的MSA与Touped手术的对照研究结果也证实了MSA的临床优势。MSA手术操作简便，无需改变消化道生理结构，临床疗效与胃底折叠术相似甚至更优，更易为GERD患者接受。
MSA术后早期常发生吞咽困难，但多属轻度。其与多种因素有关，主要包括机械增压、术后临时性炎症水肿、局部瘢痕挛缩，多数患者能自然恢复，需要移除MSA者比例不高于3%。Ganz等[7]报告的例MSA植入患者中，术后发生吞咽困难者占68%，其中92.6%为轻中度，因严重吞咽困难需移除MSA者仅3例；其他文献报道与之类似[14,15]。本研究19例患者中有14例术后发生轻-中度吞咽困难，术后1~3月可缓解，未行干预；仅1例患者因重度吞咽困难不能缓解而移除MSA。良好的术前宣教、术后早期适当软食多餐、合理使用激素可以降低移除率。
本研究中无患者发生磁环移位、食管穿孔。Asti等[16]报告了MSA的4年随访结果，MSA腐蚀性穿孔移除率为1.2%，移除时间为植入后12和19个月。Smith等[17]回顾性分析多中心例MSA植入患者，总体移除率为2.71%（89/），食管腐蚀所致移除率为0.15%（5/）。这一比例低于腹腔镜胃底折叠术因补片腐蚀、折叠环移位等所致的7.3%的二次手术率[18]。
我们的临床试验短期结果表明，MSA植入术手术过程简单，住院时间短，能够保持消化道的结构，并有效实现抗反流的目的，适用于我国GERD患者，在国内有广泛的应用前景。本研究入组条件严格，存在样本量小、随访时间短等不足，作为单臂研究，结果有一定局限性；MSA的临床应用效果仍需进一步研究积累证据。
临床试验注册：中国临床试验注册中心，ChiCTR-ONC-09512
参考文献（在框内滑动手指即可浏览）
[1]DoddsWJ,DentJ,HoganWJ,etal.Mechanismsofgastroesophagealrefluxinpatientswithrefluxesophagitis[J].NEnglJMed,,(25):-.DOI:10./NEJM12162.
[2]DeMeesterTR,WernlyJA,BryantGH,etal.Clinicalandinvitroanalysisofdeterminantsofgastroesophageal
