引自胡志伟,etal.()."胃食管反流病:知己知彼,百战不殆."临床外科杂志25(1).
（本篇经本刊编辑删减、整理，留重要节点供广大患者参考）
1.背景：
胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）为胃内容物反流至食管、口腔（包括咽喉）和/或肺导致的一系列症状、终末器官效应和(或)并发症的一种疾病。
据估计44%的美国人口受到GERD不适症状的影响。亚太各地区的GERD也是常见病，其发病率低于欧美地区，约为3.9%~25%不等，但正处于明显的上升趋势已成为共识，而超重或肥胖是导致GERD发病率上升的可能原因[2]。
GERD的临床表现极具异质性，以其表现的复杂性可称为胃食管喉气管综合征[3]。从轻度症状到更复杂的疾病表现，其疾病谱系相当广泛。
从临床表现上可有典型症状和不典型症状（包括食管外症状），又可以根据GERD症状负担而分为症状散发性和症状频繁或持续性的患者，根据症状的加重和减轻因素可表现为有规律性和无规律性；由于发病年龄不同，中老年发病为主，而部分患者为早发型。
从检查结果来看又有非糜烂性GERD和糜烂性GERD，以及更为复杂的消化性狭窄、食管溃疡、或Barrett食管等；检查发现有明显的贲门松弛、食管裂孔增大乃至食管裂孔疝（hiatalhernia，HH）等解剖学改变，则胃食管反流可能与这些器质性病变密切相关；若进一步行pH-阻抗检查，则GERD又可分为病理性反流、食管高敏感、以及功能性烧心或胸痛。
患者对质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）治疗的反应差异明显，多数患者PPI治疗非常敏感，但仍有一大部分患者仅有部分疗效或疗效不佳，成为PPI难治性GERD；长期存在的GERD症状和胃肠道与神经系统的内在联系，使部分GERD患者有心理不耐受的表现，可导致合并焦虑和/或抑郁状态以及睡眠障碍，从而进一步加重了患者的痛苦程度和社会负担。各GERD亚型随患者自身状况的改变已经治疗的干预亦可发生变化和相互转化（表1）。所以对于每一例患者均需要从多个维度对患者GERD进行评估才能对患者有个体化的精准认识，结合现有的各种抗反流手段，进而采取有效的精准治疗。
临床特点、检查发现和患者对治疗的反应可将患者纳入不同的GERD亚型
2.胃食管反流及其症状的发生机制
胃食管反流反流的发生与终止取决于抗反流防线与反流进攻能力之间的平衡。
2.1第一道防线：抗反流屏障各组成部分可阻止反流进入反流通道。
胃食管交界区的抗反流屏障是一个有赖于多个因素的复杂解剖学区域，当胃食管压力梯度超过抗反流屏障，促使胃内容物向食管近端逆流时可造成胃食管反流（GER）。
下食管括约肌一过性松弛（TLESR）也是GERD患者最常见的反流机制，约65％-82%的反流事件是TLESR所致。
HH的存在还可能影响GERD症状的样式。如，合并HH的患者可观察到更普遍的GER相关性食管外呼吸道症状（如，咳嗽或声嘶），并且可能更容易出现夜间症状[13]。与不合并HH的GERD患者相比，合并HH的患者更可能在每日一次的抗酸治疗时仍有症状和食管异常酸暴露，故需要更高的剂量以及维持治疗[14]。另外，不但是HH的有无，而且HH的大小也是发生Barrett食管乃至食管腺癌的危险因素[15]。并且Barrett食管向高级别不典型增生或腺癌发展也与HH的大小相关[16]。Barret食管抑酸治疗或射频消融后粘膜转复不良也与HH的存在相关[17]。
在食管腔内位于His角处有一块脊状组织看起来可以起到“阀瓣”的作用，而有助于防止GER。研究显示如果应用得当，该分级方法可准确预测GERD患者的状态。GERD的胃镜检查对贲门形态的着重详细描述和评估是非常必要的。
对于合并HH以及重度食管炎，剂量通常需要加倍，因多数停药后容易复发，通常需要PPI长程维持治疗。存在明显GERD症状和疝相关症状的HH还具有抗反流手术指征[20]。本中心一组例HH患者,其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ型HH分别占90.8%、1.1%、5.9%和2.3%。HH修补术加胃底折叠术后平均随访4.4年,手术总有效率为95.5%,胃食管反流典型症状评分和哮喘症状评分下降率分别为76.9%和71.4%。HH抗反流手术能有效控制GERD的典型症状及哮喘症状,并且安全性良好[21]。
远端胃切除，胃代食管食管颈部吻合术后56.4%有食管炎，胸内吻合术后88.6%右食管炎，其中75.6%为重度食管炎。尽管所有患者都服用抑酸药，仅35%的患者有效[22]。可见该手术对反流屏障的严重破坏，故采用抗反流吻合方法和加做抗反流装置非常必要[23]。理论上抗反流手术治疗对于客观反流的控制要优于药物。
要获得最佳的手术疗效则患者的选择是至关重要的。PPI至少有部分反应、胃镜和pH检查有客观反流发现的患者手术疗效更佳；那些有GERD症状但无客观反流证据，或表现为不典型症状的患者应谨慎选择；反流监测症状相关性指数和48小时pH检查以及pH阻抗等更精确的检查可为选择患者提供更多有价值的参考信息；
食管消化性狭窄患者手术治疗疗效更佳，较药物治疗减少了需要扩张的次数；对于Barrett食管患者，手术治疗可非常有效的控制症状和酸反流。至今尚未能证实抗反流手术是否可预防Barrett上皮向不典型增生和癌症转化，然而有些报道提示手术治疗对短段Barrett食管有预防意义[24]。
2.2第二道防线：反流通道的清除能力、耐受性、感受性、局部反应和全身反应。
反流物进入食管后可引发食管的继发性蠕动，在粘液和重力的协同下对反流物进行廓清还回胃内。反射的完整性，食管蠕动的有效性，以及反流物的形态、量、高度、成分等均可影响食管廓清功能。
食管动力障碍被认为是GERD的重要病理状态之一，对酸反流的廓清能力影响最大[25]。食管动力障碍导致的食管廓清障碍延长了反流物与食管的接触时间从而在非心源性胸痛中起重要作用[26]，GERD患者在进行幽门螺杆菌根除后可出现食管酸暴露增加和远端酸清除延迟[27]，这可能是少数患者在幽门螺杆菌根除后GERD症状加重的原因。
某些结缔组织病可累及食管蠕动功能及反流清除能力从而引起或加重GERD，其中系统性硬皮病多侵犯内脏器官。临床上表现为雷诺现象、皮肤硬化萎缩、黏膜损害及多内脏病变。约80%系统性硬化症有消化系统受累，消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最为常见，肛门、直肠次之，约50%的患者有胃食管反流和吞咽困难等食管受累的表现[31]。
由于患者食管廓清能力差等原因，常导致反流症状控制不佳和食管炎长时间不愈合[33]。若内科治疗失败、药物治疗有效但患者要求进一步积极治疗、合并HH或有明显食管外症状则有手术治疗适应征[34]。
反流物进入食管后可引起食管黏膜的损伤和刺激性症状，内镜检查和pH-阻抗检测可区分出，糜烂性GERD（约30%）、真性NERD（约40%）、酸过敏感食管（约20%）、非酸过敏感食管（约15%）和功能性烧心(约25%)[35]。
食管感觉高耐受性者可表现为“静默反流（silentreflux）”，一大部分患者有多次的酸反流，但仅少部分有烧心的主诉；据估计不超过5%的酸反流事件会产生症状[36]。无症状的食管炎在不同地区的胃镜检出率不同，瑞典为12.1%，意大利8.6%，中国6.1%，另外亚洲6个国家为1.6%~22.8%[37]。多数关于无症状反流的研究发现好患者仅为轻度食管炎多见，但纵向研究发现其中极少数患者可发展成为严重食管炎和Barrett食管[38]。而主要表现为食管外症状的患者的气道虽然敏感性较低但食管感觉耐受性往往较高，如哮喘中对于不同哮喘严重程度和检测方法，无症状性的酸反流的发生率约为10%-62%不等[39,40]。约75%胃食管反流相关性咳嗽患者的无烧心等症状[41]。故食管外症状更容易导致胃食管反流的漏诊。
国内的一项研究显示年轻人患者的GERD症状较老年患者症状表现更为频繁严重程度更大，提示年龄越小对GERD感觉耐受性可能越低从而对生活质量影响越大[42]。食管高敏感是引起食管反流等症状的原因之一。内镜检查无黏膜病变而且酸暴露在正常范围但症状的相关概率和/或症状指数阳性的烧心症状被定义为食管高敏感。内镜阳性患者中的20%和NERD患者对抑酸药物治疗反应不佳，这些症状可能很大程度上由食管高敏感所引起[43]。
当烧心或胸痛症状胃镜和反流检查均为阴性结果时被认为是功能性烧心，研究显示功能性烧心患者的感觉敏感性也是增高的，同样存在内脏高敏感[44]。功能性烧心合并其他功能性胃肠病和心理障碍的比例更高[45]，临床上应加以重视。
当GERD形成食管高位反流，甚至突破上食管括约肌高压带构成的咽喷嘴，形成不同形式经咽喷洒，即3S现象（spilling、spraying、spurting），造成反流物微吸入，从而导致呼吸道即刻激惹和后继高敏状态，乃至防御功能完整性的破坏。
通过神经反射途径或免疫炎症途径诱发或加重呼吸道症状（哮喘和咳嗽等）或疾病[46]。许多食管外反流患者胃食管反流的量和持续时间可在正常范围内，无食管症状和食管炎，较食管黏膜上皮耐受性更低的喉黏膜上皮还是出现了损伤。在咽喉部，1周出现3次反流就可产生有意义的病理改变[47]。这种易感性可能是此病普遍存在且常规治疗效果欠佳，严重影响着人们的健康与生活质量重要原因。对于咽喉部症状的患者，当合并有典型的GERD症状且通常对PPIs有良好的反应时对抗反流的疗效最佳[48]。
该亚组的患者术后症状缓解的可能性是仅有咽喉部症状的患者的两倍[49]。同样，直接喉镜发现有杓间区粘膜和真声带异常的患者对抗反流治疗反应良好[50]。高剂量PPI的长程治疗可作为反流性哮喘初始治疗，对于PPI治疗不能停药或仅部分疗效的患者可进一步抗反流手术治疗亦可取得良好的疗效[51]。
Diaz等通过健康问卷和生活质量问卷对GERD患者进行调查显示38.3%的患者存在心理问题，并且这类患者生活质量较差[52]。而抗反流手术GERD症状控制良好的同时还可改善部分患者的焦虑和抑郁评分，然而术前焦虑和抑郁评分较高的患者负面影响手术效果的评价，故合并严重心理障碍的患者选择手术应谨慎[57]。
2.3第三道防线：抗反流屏障恢复能力和全身调节能力。
超过2／3健康婴儿都曾有过胃食管反流（GER）症状，当其引起一系列不良反应及并发症时则称为GERD。胃食管反流多为婴儿的正常生理现象，随肠道的发育到10～12月龄时降至5%以下，但严重者亦可造成不良后果[58]。
儿童（1岁~18岁）GERD的发病率较低，据报道在欧美国家每人每年的发病率为0.84例和5.4例不等。对于儿童和青春期的患者，强调了解全面的病史，识别早期症状，和彻底的检查。
GERD的发病率在50岁之后的中老年出现高峰，老年患者的抗反流药的使用率、反流性食管炎、Barrett食管乃至食管肿瘤均的发病率均明显高于非老年患者。另外，老年GERD的表现更不典型，症状严重程度更低，但黏膜病理更为严重。与非老年患者相比，老年患者的食管动力和解剖学障碍（如HH等）更严重，唾液分泌减少，肥胖率更高，以及老年患者的合并症（如糖尿病、帕金森病等）及合并症用药（如减压药等）更多，这与人体衰老过程是一致的。这些均是老年患者GERD发病率高且病情较重的可能原因[60]。
GERD被逐渐认识到在很多患者中是一个慢性疾病。就其发病机制而言，胃食管反流的发生与胃肠排空障碍、食管廓清功能障碍、频繁的下食管括约肌一过性松弛、下食管括约肌松弛，乃至HH的逐渐形成等有关[61]。在个体患者中则以上述一种或几种机制为主，轻度的或偶发的反流症状患者抗反流机制相对完整，症状多为一过性的或自限性，多为生活饮食相关。但任何一种机制如果较为严重，则多不可逆，并且GERD多为中老年发病，各抗反流更能有减退的趋势，自身恢复能力有限。
另外，GERD还与肥胖明显相关，提示肥胖对胃食管交界区的抗反流机制有破坏作用，而减肥有助于GERD的控制[62]。
反流性食管炎6个月到5年的平均复发率在安慰剂组中为75%，在PPI治疗组中为28%[63]。而症状轻微、偶发或无并发症的患者可短期内得到缓解，且不易复发。然而中至重度症状和/或有并发症的GERD患者症状常常持续数年，所以寻求可长期使用且安全性高的治疗方法非常重要。质子泵抑制剂一天两次，连用4到8周，用于治疗反流症状，可有效90%患者的酸反流，而对约25%患者的症状控制无效[64]。对于症状持续、有并发症和生活质量低的患者，抗反流手术的远期成本效益比可能优于药物治疗[65]。
对于GERD症状持续的患者，腹腔镜胃底折叠术在7年或8年后的成本效益比开始超过PPI治疗。[66,67]对于年龄超过70岁的老年患者，腹腔镜抗反流手术仍能取得满意的疗效[68]，老年患者的手术安全性和疗效与年轻患者相当，故不能轻易拒绝高龄作为手术对象[69]。
小结
GERD的主要发病部位为胃食管交界区，但GERD往往还涉及多个器官和系统乃至全身情况，在对个体患者进行诊治时应同时考虑该患者疾病可能涉及的方方面面，才能进一步启动精准而全面的治疗。
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